小儿远端肾小管酸中毒

肾小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由于远端肾小管上皮细胞排泌氢离子和(或)近端肾小管上皮对HCO3-的重吸收障碍所导致的临床综合征，其临床表现以阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒，肾钙化，肾结石为特征。

(一)发病原因

原发性dRTA为常染色体显性或隐性遗传，继发性dRTA者常是由于其他疾病影响到肾小管功能所致，可见于高丙种球蛋白血症，原发性甲状旁腺功能亢进，维生素D中毒，移植肾排斥反应，髓质海绵肾，梗阻性肾病，特发性高钙尿症肾钙化，Wilson病，失盐性先天性肾上腺皮质增生症，药物及毒素导致肾损害(如锂，两性霉素B，甲苯，地高辛等)。

(二)发病机制

1.发病机制 dRTA的主要缺陷在于远端小管泌H+功能的不足，肾皮质集合管上皮细胞中存在一种间介细胞(intercalated cell)，其腔膜上有H+-ATP酶(质子泵)，能分泌H+，H+与管腔内的NH3和NaHP04结合后以NH+4和H2PO-4形式排出体外，而髓质集合管主细胞(principal cell)具有吸收钠，排出钾的作用，这两种细胞的功能障碍可导致泌H+不足，目前认为有以下几种机制：

(1)分泌型(secretory defect)：H+-ATP酶功能障碍，小管上皮不能分泌H+。

(2)反漏型(gradient defect)：细胞膜缺陷使H+通透性增高，H+反流入小管上皮细胞。

(3)速率依赖型(rate-dependent defect)：质子泵泌H+速率下降。

(4)电压依赖型(voltage-dependent defect)：使管腔内负电位差减低，原发性dRTA的基因突变有两种，常染色体显性遗传主要涉及细胞Cl-HCO3-阴离子交换转运蛋白(AE1)基因的突变，常染色质隐性遗传则涉及质子泵B亚基的缺陷(ATP6B1)。

2.病理生理 正常情况下，在远端肾小管和集合管是通过H+-Na+交换分泌H+，以调节酸碱平衡，本病时远端肾小管排H+障碍，H+在体内积聚，尿NH+4和可滴定酸(TA)排出减少，引起代谢性尿酸化障碍和酸中毒，由于远端肾小管H+-Na+交换减少，导致K+-Na+交换占优势，使大量K+丢失，造成低钾血症，同时Na+回吸收减少，引起低钠血症和继发性醛固酮增多，以增加Na+和Cl-的吸收，Cl-的潴留造成高氯血症，长期低钾使远端肾小管浓缩功能受损，出现多饮，多尿，持续酸中毒导致机体动用骨缓冲系统，骨中的钙，磷游离入血，尿钙排出增加，血钙降低，因而刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，促进骨质溶解破坏，减少骨质生成，使尿钙进一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低，碱性尿有助于浓度增高的尿钙，尿磷形成肾结石和肾实质钙盐沉着，继而引起肾间质损害，最终导致肾功能不全，枸橼酸盐是尿钙溶解的重要因素，酸中毒时，枸橼酸盐排出减少，重吸收增加，促进肾钙化。

临床上可分为婴儿型及幼儿型，前者生后几个月内发病，男婴多见，为常染色体隐性遗传，后者常在2岁后出现症状，以女性多见，为染色体显性遗传，dRTA主要临床特点有：

1.发病年龄 原发性dRTA可以在生后即有临床表现，但出现典型症状时多在2岁以后。

2.慢性酸中毒表现 生长发育落后及厌食，恶心，呕吐，腹泻，便秘等慢性代谢性酸中毒表现，有时生长落后为惟一表现，不完全型dRTA可无酸中毒表现而仅出现低钾，肌无力或肾钙化。

3.尿浓缩功能减退 多饮，多尿，不明原因脱水，还可出现脱水热，休克，系由于低钾引起尿浓缩功能减退所致。

4.低钾血症 肌肉软弱无力甚至周期性瘫痪等低钾表现比较突出，系泌H+减少引起低钾血症所致，严重时影响心脏，出现期前收缩等严重心律失常和循环衰竭。

5.佝偻病表现 骨质脱钙，骨骼软化，骨骼畸形，前囟宽大且闭合延迟等佝偻病表现，维生素D治疗无效。

6.肾钙化与肾结石 肾结石常见于年长儿及成人，可与肾钙化同时或单独出现，并可伴有血尿，肾积水与泌尿道感染，结石多为磷酸钙，少数为草酸钙和鸟粪石，脓尿常持续存在，可能与肾钙化有关。

7.几种特殊的dRTA

(1)兼有近端肾小管性酸中毒和远端肾小管性酸中毒(Ⅲ型)：见于婴儿，可早至生后1月发病，随着年龄增长，HCO3-丢失可减轻。

(2)不完全性dRTA：可伴有肾钙化但无代谢性酸中毒，虽尿液酸化障碍，但排NH+4多，排TA少，大多在对完全性dRTA家族进行筛查时发现，也有不少为散发病例或继发于其他疾病。

(3)dRTA伴耳聋：为常染色体隐性遗传，男女均可患病，耳聋出现时间从新生儿期至年长儿不等。

(4)短暂性肾小管酸中毒：最早由Lightwood于1935年报道，酸中毒为一过性，可能是一些未被认识的环境因素所致，如维生素D中毒，磺胺药肾损害或汞中毒等，多在2岁左右自愈。

(5)继发性dRTA：见于多种全身性疾病或肾脏疾病，患者同时具有原发病的临床表现， 本病典型者诊断不难，根据生长发育落后，烦渴，多饮，多尿，顽固性佝偻病和肾钙化，肾结石等表现，血生化检查具备五低两高特征，即低血磷，低血钾，低血钙，低血钠和低二氧化碳结合力(或低血清pH值)以及高血氯，高血清碱性磷酸酶，且在酸中毒时，尿pH>6.0即可确定诊断，下述一些诊断试验主要用于酸中毒不明显的不完全性dRTA诊断，以及用于了解dRTA是泌H+缺陷，电压依赖性缺陷(高K+性dRTA)，还是梯度缺陷(反漏型)。

(一)治疗

dRTA的治疗以控制酸中毒，纠正电解质紊乱，防止骨骼畸形及肾脏钙化为原则，继发性dRTA应尽可能消除病因，对于先天性dRTA需终身坚持服药，在儿童生长发育时期尤为重要。

1.纠正酸中毒 dRTA应给予2～5mmol/(kg·d)的碱性药物，以纠正酸中毒，防止各种骨病及生长落后的发生，可选用：

(1)碳酸氢钠0.2～0.4g/(kg·d)， (2)Shohl合剂，含14%枸橼酸及9.8%枸橼酸钠，2～5ml/(kg·d)。

(3)10%枸橼酸钠及10%枸橼酸钾合剂，2～5ml/(kg·d)。

2.纠正电解质紊乱 严重低钾者可短期服用氯化钾，长期服用易加重高氯性酸中毒，一般情况下可使用Shohl合剂或单用10%枸橼酸钾口服，剂量2～4ml/(kg·d);有低钙血症者可适当补充钙剂，如10%葡萄糖酸钙2ml/(kg·d)，总量<20ml/d。

3.骨病与肾脏钙化防治 纠正酸中毒是防治骨病与肾钙化的关键，对伴有骨病者可应用维生素D制剂，如维生素D 5000～1万U/d，1,25-(OH)2D3(Rocaltrol，0.25µg/d)治疗，应注意高钙血症发生，对高钙尿症，可服用上述枸橼酸制剂治疗，必要时还可加氢氯噻嗪(双氢克尿噻)，2mg/(kg·d)，口服，常可减轻高钙尿症，并促进溶石与排石。

4.手术治疗 适用严重骨骼畸形影响功能者。

(二)预后

原发性远端肾小管性酸中毒的预后一般较好，与治疗开始的早晚，是否坚持合理的治疗密切相关，如能在婴儿早期开始治疗，不但生长发育正常，且能阻止肾钙化，肾结石的发生率也明显降低，从而可防止肾实质性损害，如中止治疗，酸中毒及有关症状将复发，继发性dRTA的预后与原发病有关。

继发性RTA可见于肾小管间质性肾炎，原发性甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进，维生素D中毒，肝硬化，慢性活动性肝炎，锂中毒等，因此，积极治疗和防治上述疾病为预防继发性RTA的可靠方法。

诊断

1.NH4Cl负荷试验 NH4Cl负荷试验通过服用酸性药物使肌体产生代谢性酸中毒，来测试肾小管泌氢功能，主要用于轻型或不完全性dRTA的诊断。

(1)三日法：口服氯化铵[0.1g/(kg·d)，分3次服用]或氯化钙[0.5g/(kg·d)，分3次服用]3天，当血气分析示pH<7.35，HCO3-<20mmol/L时，尿pH仍>5.5则说明存在肾小管酸化功能障碍，提示dRTA，试验中应避免出现严重酸中毒，血HCO3-不宜降得过低(<15mmol/L)，

(2)单剂简便方法：30min内口服氯化铵(0.1g/kg)，随后留6h尿测尿pH，由于此剂量氯化铵可降低HCO3-4～6mmol/L，故如尿pH仍>5.5则为阳性。

2.硫酸钠试验 原理是在有贮钠因素情况下，硫酸钠的滴注增加到达远端的肾单位的Na+，并有效地被吸收，而SO 于难吸收的负离子，增加了管腔内的负电位，使肾小管上皮细胞与管腔的电位差加大，负电位促进H+的排泄(主要增加尿NH+4的排泄)，若对硫酸钠滴注无反 应，尿仍不能酸化，表明H+分泌缺陷，试验方法：试验前12h口服贮盐激素9-氟氢化可的松1mg，或在试验前12h以及2～4h前各肌注去氧皮质酮 5mg，试验前如采用低盐饮食则结果更为正确，4%Na2SO4 1000ml于40～60min内静脉滴注完毕，每升中加入30mEq的NaHCO3以避免由于迅速灌注Na2SO4发生中毒，尿标本应在灌注后连续3h 收集，正常人尿pH应降至5.5以下(常<5.0)，泌H+障碍以及电压依赖型则>5.5，但反漏型(梯度缺陷)亦可<5.5。

3.呋塞米试验 肌注呋塞米2mg/kg(<40mg/kg)，髓襻Cl-吸收减少，远端小管及集合管Cl-增多，负电荷增加，与输注Na2SO4产生同样效果，方法简单，敏感，也较为可靠。

4.NaHCO3负荷试验 反映集合管泌氢及维持H+梯度的能力，当有H+泵功能障碍或因电压依赖缺陷而影响泌氢时，尿中HCO3-缺少，使尿CO2压力不升高，尿与血CO2分压 差<20mmHg，反漏型则可>30mmHg，方法：静注1mmol/L的NaHCO3，3ml/min，每15～30min直立位排尿1 次，测尿pH以及CO2分压，当连续3次尿pH>7.8时，于二次排尿间抽血查CO2分压，再计算尿CO2分压与血CO2分压差值。

5.中性磷酸盐负荷试验 原理与NaHCO3负荷试验相同，也用于区别反漏型dRTA。

鉴别诊断

dRTA临床上应与肾小球性酸中毒，各种佝偻病，家族性周期性麻痹相鉴别。

1.肾小球性酸中毒 既往有肾脏疾病史，有明显尿异常，常伴贫血与高血压，血Cr-多正常而血肌酐增高，血与尿pH一致性降低。

2.家族性周期性麻痹 有家族史，男性多见，尿检正常，无酸中毒，发作之前常有饱餐，高糖饮食，剧烈运动，外伤，感染等诱因， 3.家族性低磷血症性抗维生素D佝偻病 佝偻病症状与体征突出，但无酸中毒及其他dRTA表现。

营养障碍，佝偻病或骨软化症，部分发生肾结石或肾钙化，晚期发展成尿毒症，少数有神经性耳聋等。