遗传性多发脑梗死性痴呆

遗传性多发脑梗死性痴呆(hereditary multi-infarct dementia)也称为常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)， Van Bogaert(1955)报告两姐妹中年发病，快速进展的Binswanger皮质下脑病，表现为痴呆、步态不稳，假性延髓麻痹、癫痫和局灶性神经功能缺失等，家族中其他两姐妹因进行性痴呆分别在36岁和43岁死亡。

Sourander等(1977)以遗传性多发脑梗死性痴呆，Stevens等以慢性家族性血管性脑病(chronic familial vascular encephalopathy)分别报道不明病因的常染色体显性遗传脑卒中家族，首次描述了家族性脑血管疾病，主要是软脑膜和脑深部小动脉受损，血管壁增厚引起血流减少和闭塞。

(一)发病原因

Tournier-Lasserve等(1993)对两个不相关家系的基因连锁分析发现，本病遗传基因定位于染色体19q12位点，用微卫星标志物将基因位点局限到2cm区域(Ducros etal，1996)，确认CADASIL的病因是Notch 3基因突变(Joutel etal，1996)。

(二)发病机制

已报道的17例CADASIL病理报告，大体除轻度均匀脑萎缩，额顶叶明显，2例小脑萎缩明显，2例有大块脑血肿，无特征性改变，Willis环可有轻度动脉粥样硬化和小动脉硬化，血管无闭塞，脑室周围白质，基底核，丘脑，中脑和脑桥可见多发腔隙性病灶，皮质下白质通常较好，脑室明显扩张，10例病人中少数可见冠状动脉和主动脉粥样硬化斑，镜下白质髓鞘染色呈弥漫性和局灶性苍白，深部白质，内囊可见腔隙性病灶及梗死巨噬细胞反应，轻中度胶质增生，在罕见的病例新皮质存在老年斑，白质及软脑膜血管壁特征性纤维透明蛋白使管壁增厚，Sourander报道3例广泛闭塞性血管内层透明变性，2例血管闭塞，内膜纤维素性坏死，血管肌细胞核丢失，球形细胞或分散的清晰胞质气球样肌细胞使中膜呈模糊颗粒样外观，Guttiierez-Molina等(1994)称为小动脉颗粒样变性(small arterial granular degeneration，SAGD)，Estes(1991)电镜研究首先发现脑白质，软脑膜血管颗粒样嗜锇物(granular osmiophilic material，GOM)，以后许多学者报告GOM，GOM由大量电子致密物细胞外颗粒样沉积物组成，大小从难以测出到0.2～0.8mm，GOM围绕血管平滑肌细胞(VSMCs)，由10～15nm的粒状物组成，脑穿通支和脑膜动脉VSMCs明显破坏，脑白质，大脑及小脑皮质，视神经，视网膜VSMCs不能识别，皮肤，肌肉和神经活检VSMCs均可见这种改变，GOM的性质尚未确定。

1.本病平均发病年龄45岁，无性别差异，无脑卒中危险因素，首发症状不同，85%的患者发生脑卒中，30%～90%的患者出现痴呆，可能被观察的患者年龄不同导致差异，病程长达10～30年，30%的病人出现有先兆的偏头痛，偏头痛发作可为最早的症状，多发生在30岁，可能由于反复缺血或潜在的血管病引起，导致白质病变，20%的病人出现严重情感障碍，几个家系报道病程中出现明显抑郁，躁狂和自杀倾向，推测与尾状核及豆状核缺血性损伤有关，反复发生皮质下症状是本病的主要表现，如脑卒中反复发作伴认知功能障碍，假性延髓麻痹，步态不稳，锥体束征和括约肌功能障碍等，呈阶梯性进展。

2.脑脊液检查通常正常，Chabriat等(1995)报道2例病人出现CSF寡克隆带和1例CSF细胞数增多，报道的家系中2例存在免疫球蛋白病。

3.MRI是本病的重要诊断工具，侧脑室周围及半卵圆中心可见均匀分布的点状和结节状 T2WI高信号，基底核和脑桥也可见，多数病人脑血管造影无异常，曾报告1例患者小动脉严重狭窄，另2例患者脑血管造影后神经体征加重，PET检查仅1例严重基底核损伤的躁狂病人提示皮质代谢降低，皮肤活检是脑外部检查的新手段，皮肤活检发现嗜锇颗粒样物(GOM)沉积有重要诊断价值。

(一)治疗 　　

目前本病尚无有效疗法，Notch 3基因突变的发现为本病的治疗奠定了基础。 　　

(二)预后 　　

与脑部血管病变的预后密切相关，同时痴呆的预后因病变部位、范围不同也不一致，但总认知功能衰退的过程，呈不可逆的进程，进展速度不一。

有明确遗传背景者应进行基因诊断和治疗，神经系统遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要，预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询，携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等。

诊断

根据中年前期发病，明确的脑血管疾病及痴呆家族史，反复发作TIA或卒中史，早期伴偏头痛发作，反复发作局灶性脑缺血症状，体征，伴进行性痴呆，无脑卒中 危险因素，不伴高血压病和糖尿病，MRI显示脑白质萎缩和多发性脑梗死，表现为非特异性脑白质疏松，排除动脉硬化性皮质下脑病和淀粉样变性血管病 等，Notch 3基因突变检查及皮肤活检发现GOM可确诊。

鉴别诊断

神经科医生具有CADASIL的警觉性是避免临床误诊的关键，应对有先兆的偏头痛发作的脑梗死和痴呆的中青年病例进行筛查。

1.Binswanger病 多在60岁以上发病，有脑卒中病史，表现为慢性进行性痴呆，步态不稳和尿便失禁等，多伴高血压病，白质疏松常见于60岁以上的无症状人群，有认知障碍，脑血管病证据及发病危险因素的患者应注意鉴别。

2.家族性疾病相关脑卒中 须排除所有的脑缺血遗传性因素，如凝血病，异常脂蛋白血症，Fabry病，脑淀粉样血管病，高胱氨酸尿症和MELAS综合征(线粒体脑肌病，乳酸酸中毒和卒中样发作)等，这些疾病各有典型的临床表现和特异性检查。

可伴明显抑郁，躁狂和自杀倾向，注意继发的肺部感染，尿路感染及褥疮等。