遗传性凝血酶原缺乏

遗传性凝血酶原(凝血因子Ⅱ)缺乏是最为罕见的遗传性出血病之一，可以将凝血酶原缺乏分成两类：

①低凝血酶原血症(Ⅰ型缺乏)，以抗原和活性同时降低为特点;

②异常凝血酶原血症(Ⅱ型缺乏)，特点是抗原水平正常或正常低限，凝血酶原活性减低。

(一)发病原因

是因凝血酶原基因缺陷，分子结构异常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平减少，严重者常见于纯合子患者，偶有少数病例，同时伴有轻型因子Ⅶ缺乏症。

(二)发病机制

凝血酶原是由肝脏合成的依赖维生素K的凝血因子，肝脏首先合成包括一段43个氨基酸残基的前导肽在内的凝血酶原蛋白前体，其后在信号肽酶和蛋白水解酶的作用下将前导肽去除转变为成熟的凝血酶原单链糖蛋白，成熟凝血酶原的分子量为71600，糖含量为8.2%，由579个氨基酸和3个N端连接蛋白的糖链组成。

1.正常分子结构 凝血酶原蛋白含有4个功能域：1个γ-羧基谷氨酸区(Gla)，2个环状区(Kringle，K)和1个催化区，Gla区(aa 1～aa 40)位于肽链的氨基末端，包括10个Gla，分别位于第6，7，14，16，19，20，25，26，29和32位氨基酸，是依赖维生素K的羧化酶系统的作用产物，该区的主要功能是结合Ca2 ，并进一步与磷脂膜结合，在无Ca2 存在情况下，该区的立体结构完全不规则，2个K区各含有约80个氨基酸，两者均借助二硫键分别形成三环状结构，这种结构在其他血浆蛋白质中也存在，如纤溶酶原，组织型纤溶酶原激活剂，FⅫ，尿激酶和载脂蛋白a等，K1区(aa 65～aa 143)的作用可能和凝血酶原与凝血酶原酶复合物中的FⅤa结合有关，K2区(aa 170～aa 248)在序列和结构上与K1相似，可与Ca2 结合，是与FⅤa结合的主要位点，并能改变分子构象从而使凝血酶原分子上的裂解点与FⅩa的结合更加紧密，紧接K区的是催化区(aa 321～aa 579)，活性氨基酸包括丝氨酸，组氨酸和天冬氨酸，该区又包括激活区和丝氨酸蛋白酶区，激活区是凝血酶原被激活转变为凝血酶的部位，而丝氨酸蛋白酶区含有识别并裂解底物的位点。

凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa复合物转化为凝血酶，凝血酶又催化凝血酶原，产生凝血酶原片段1+2和由两条链通过二硫键连接组成的凝血酶，凝血酶可以将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，同时，凝血酶还具有非常强的激活血小板的能力，凝血酶原异常会导致凝血酶产生减少，止血机制异常。

人凝血酶原基因位于11号染色体(11p11-q12)，长约21kb，共含有14个外显子和13个内含子，外显子(1～14)的长度在25～315bp，内含子(A～M)的长度为84～9447bp，外显子1和2编码前导肽;外显子2和3编码Gla区;外显子3～7编码K1区;K2区则由外显子7和8编码;外显子8和9编码凝血酶的A链;近羧基末端的丝氨酸蛋白酶催化区由外显子9～14编码，人凝血酶原基因中还包括30个拷贝的Alu重复序列和2个拷贝的部分KpnⅠ重复序列，这些重复序列占整个基因长度的40%，人凝血酶原的mRNA长约2000bp，其中1866bp编码43个氨基酸的前导肽和597个氨基酸的成熟凝血酶原肽链。

低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症都是常染色体隐性遗传，复合杂合子(低凝血酶原血症加异常凝血酶原血症和两种异常凝血酶原血症)也有报道。

2.基因突变 遗传性低凝血酶血症非常少见，但是，异常凝血酶原血症相对较为多见，异常凝血酶原可能表现为钙离子结合障碍，不能被FⅩ活化或是所产生的凝血酶功能异常，虽然凝血酶原的氨基酸组成，核苷酸序列都已经清楚，但是，对于异常凝血酶的分子遗传学研究并不像FⅧ或FⅨ那样清楚，如FⅧ或FⅨ一样，突变最易发生在CpG双核苷酸部位，通常会出现Arg突变为其他一种氨基酸，低凝血酶原血症的基因变异多发生在Gla区和2个K区(Tyr44Cys，ArglGln，Arg2Trp，Cys138Tyr，Trp357Cys等)，其他位点的突变，如发生于FXa在凝血酶原分子上的裂解位点处和其后的丝氨酸蛋白酶区处的突变(Arg271His，Gly319Arg，Lys556Thr等)，则可能使凝血酶原的促凝血功能下降，从而导致异常凝血酶原血症，上海瑞金医院上海血液学研究所在国际上首先发现由于exon2区601A→G(Glu29→Gly)和exon6区4 203C→T(Thr165→Met)导致的因子Ⅱ缺乏。

纯合型或复合杂合型的凝血酶原缺乏的患者相应于凝血酶产生障碍的严重程度，可以出现轻度到严重的出血，杂合子多数不表现出血症状，偶尔有轻微的临床出血表现，在绝大多数患者中，出血多发生在创伤之后，黏膜出血最为常见，而关节出血有时也可以发生，凝血酶原缺乏患者中最常出现的严重出血症状是关节出血和肌肉血肿，虽然在血浆中仍然可以检测到凝血酶原，但是，在一部分患者仍然可能因为出血而造成肌肉萎缩，少数患者可能发生胃肠道出血或颅内出血，有部分患儿可能发生致命性的脐带出血，虽然在凝血酶原缺乏患者中常见鼻出血和月经过多，但是，多数并不严重，尚没有产后大出血的病例报道，在没有进行预防性替代治疗的患者中进行包括拔牙或包皮环切在内的手术常可导致大出血的发生。

对于轻微的出血，可予以输注血浆治疗，而对于较严重的出血则需要用浓缩凝血酶原复合物(PCC)治疗。在应用凝血酶原复合物时应该用较低的剂量以避免血栓形成。对大多数病例而言，将凝血酶原升至正常水平的10%～20%就能够满足止血的需要。维生素K治疗对遗传性凝血酶原缺乏没有效果。 　　

建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，减少患儿的出生。

凝血酶原缺乏的诊断需要对凝血酶原的活性和抗原检查，病史和家系的研究，在遗传性凝血酶原缺乏的诊断作出之前，一定要排除由于肝病，华法林过量等造成的维生素K缺乏相关的继发性凝血酶原缺乏，通过详细的体格检查，病史分析和实验室检查就可以将两者区分开。

与系统性红斑狼疮相关的获得性循环抗凝血酶原抗体产生而造成的凝血酶原减少也应予以鉴别，在这些患者中特异性抗体与凝血酶原结合导致后者快速的清除，形成真正的获得性低凝血酶原血症。

无并发症。