遗传性凝血因子Ⅶ缺乏

遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是常染色体隐性遗传病，为FⅦ基因突变所致，绝大多数患者都是Ⅰ型缺乏，即FⅦ的活性和抗原水平都下降，但是，也有少量患者表现为以抗原水平正常或正常低限，而活性明显减低的Ⅱ型缺乏。

(一)发病原因

遗传性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物减少，其凝血缺陷的病因是分子结构异常，基因突变所致。

(二)发病机制

FⅦ是依赖维生素K的凝血因子，是外源性凝血途径的重要组成部分，编码FⅦ蛋白的基因位于13号染色体长臂(13q34)，长度为12.8kb，紧靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb处，由9个外显子(1a，1b，2～8)和8个内含子组成，前导(prepro-leader)序列由外显子1编码，含38或60个氨基酸，这种数量不同是由于外显子1b是一个可选择性剪接外显子，约90%的FⅦ mRNA不转录外显子1b，只转录外显子1a，外显子2编码Gla区;外显子3编码一个小的疏水区;4，5号外显子编码EGF区;6～8号外显子编码催化区。

1.正常分子结构 成熟的FⅦ是由406个氨基酸组成的单链糖蛋白酶原，它的信号肽和前体肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38个氨基酸残基组成，在血管受损后，组织因子(TF)暴露，FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)与TF形成复合物，在FⅩa，凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-异亮氨酸153位点裂解成丙氨酸1-精氨酸152的轻链和异亮氨酸153-脯氨酸406的重链而被活化，轻链和重链由一个二硫键连接(135和262位半胱氨酸间的二硫键)，FⅦ分为4个结构区域：γ-羧基谷氨酸(Gla)区，2个表皮生长因子样区(EGF)和催化区，Gla区由氨基末端约40个氨基酸组成，10个Gla是F Ⅶ与Ca2 结合和发挥功能所必需的，2个EGF区各由45个氨基酸残基组成，分别含有3个二硫键，该区63位上的门冬酰胺酶要经过β羧基化变成β羧基门冬酰胺酶，这一过程是在蛋白质转译完成后进行的，其功能尚不清楚，EGF1为FⅦ与TF结合所必需，在EGF1区还含有一个不依赖于Gla的Ca2 高亲和力结合部位，催化区包括激活区和蛋白酶区，激活区是FⅦ被激活为FⅦa的部位，而蛋白酶区是识别并裂解底物(FⅨ，FⅩ，FⅦ)的部位，催化区的组氨酸-193，天门冬氨酸-242和丝氨酸-344组成丝氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是维持FⅦ功能和结构的重要部分。

FⅦ酶原经过有限蛋白水解而成为具有活性的蛋白酶FⅦa，FⅦ在体内激活的具体机制目前尚不清楚，但是，很明显FⅦ在与它的辅因子TF结合后很快便被活化，TF是膜内蛋白，在与血液接触的细胞中是不表达的，但是，血管外的细胞和细胞外基质中均有表达，在炎性细胞因子作用下，可以诱导单核细胞和内皮细胞表达TF，当血液与TF接触时，如损伤或炎症部位，FⅦ便很快被激活成为FⅦa，FⅦa与TF复合物随后裂解并活化FⅩ和FⅨ启动凝血过程，因子Ⅶ缺乏导致外源性凝血机制启动过程的障碍。

2.基因突变 遗传性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成减少或缺如，将FⅦ的抗原检测和功能检查比较后发现，约20%患者有FⅦ的功能障碍，据最新的FⅦ数据库统计，FⅦ突变有124种，包括错义，无义，剪切位点，启动子，小的插入和缺失6种突变，其中错义突变占70%，缺失突变占10%，剪接位点突变占9%，启动子突变占6%，其他的为插入突变和无义突变，在非相关患者中频率较高的突变有R79Q/w，6071G大于A，Q100R，10553～10554insCTCAGCGCACGAC，10553～10568del，A244C，A294V，M98I，R304Q，C310F，G342E，T359M和11125del9，其中，R79Q/W，6071G大于A，A244C，R304Q，T359M 5种突变发生在CpG突变热点上，突变部位多在外显子，其次是在剪接位点，在启动子区发生的突变(如-61T大于G)也可导致重型因子Ⅶ缺乏，发生在内含子区的突变较少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于两种不同的突变复合杂合导致的。

需要注意的是，FⅦ基因的多态性也能对FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影响，FⅦ353多态性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而-323P0/P10多态性可通过影响FⅦ转录速率而降低FⅦ水平，由于这些多态性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的临床表型更严重，绝大多数的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和发育，仅有极少部分在出生前后死亡。

上海瑞金医院上海血液学研究所对因子Ⅶ缺乏家系进行研究，发现11514位C→T导致Thr359Met，ASPCR证实先证者及其子携带杂合子突变基因，该突变为国际首次报道。

凝血因子Ⅶ缺乏为常染色体隐性遗传病，杂合子一般无出血表现，纯合子或双重杂合子可有威胁生命的大出血，最常见的出血症状为鼻出血，皮肤淤斑，创伤后出血难止，关节出血，月经过多，血尿，消化道出血，牙龈出血和腹膜后血肿等，难以控制的经血过多及致命的颅内出血等虽然不如血友病甲和血友病乙中发生率高，但有时也可能发生。

因子Ⅶ缺乏患者临床表现的轻重有很大的差异性，并且出血的严重程度并不总跟FⅦ水平相对应，一般认为，与血浆中FⅦ水平并没有很好的相关性，部分患者即使在需要较强止血功能进行止血的情况，如外伤，手术等情况下，仍然没有出血发生，部分纯合性突变的患者即使FⅦ水平在正常的10%以下，仍然可能只有轻微的临床表现，但是，当FⅦ水平低于1%时，出血症状可能与血友病A或血友病B的情况相仿，在非常严重的患者中可以发生反复的关节出血，并导致慢性致残性的血友病性关节病和危险的血肿，偶有在因子Ⅶ缺乏患者中发生血栓的报道，有些遗传性凝血因子Ⅶ缺乏患者的死亡原因还与肺栓塞和下腔静脉的血栓形成有关，在文献报道的病例中，发生致命或致残性出血的患者并不多，最为常见的出血表现是鼻出血和月经过多，对于因子Ⅶ缺乏患者是否发生致命性的中枢神经系统出血或致残性的关节肌肉出血，目前的病例报道并不一致，可能在不同人种中有所不同，Ragni等人的研究发现在75名有因子Ⅶ缺乏婴儿中，有12例发生颅内出血，而对伊朗人中因子Ⅶ缺乏的研究并没有发现如此高的颅内出血比率。

在凝血因子Ⅶ缺乏的治疗中可以应用含FⅦ的血浆或凝血酶原复合物(PCC)。基因工程的重组FⅦ也可以作为治疗的选择。这些治疗措施主要应用在处理外科和产后出血。虽然FⅦ的半衰期只有4～6h，但是，每隔8～12h治疗1次已经能够满足止血的需要。即使在FⅦ只有正常水平的约10%时，仍可以施行手术。维生素K治疗对遗传性凝血因子Ⅶ缺乏没有效果。

建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，减少患儿的出生。

根据出血史，临床表现和实验室检查，诊断并不困难，FⅦ测定具诊断意义。

肝脏疾病，华法林中毒或营养不良造成的维生素K缺乏是获得性凝血因子Ⅶ缺乏最常见原因，在这些情况下，可同时出现其他依赖维生素K的因子缺乏，对遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的诊断必须排除上述情况，同型半胱氨酸血症，Gilbert综合征，Dubin-Johnson综合征也都可以出现继发性凝血因子Ⅶ缺乏。

无并发症。