遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)是一种家族遗传性溶血性疾病，其临床特点为程度不一的溶血性贫血，间歇性黄疸，脾肿大和脾切除能显著改善症状。

(一)发病原因

在大多数患者家族中HS呈常染色体显性遗传，最近的研究显示，HS患者可有第8号染色体短臂缺失，多数HS患者具有家族史，约1/4的HS患者则缺乏明显的家族史，可能与基因突变有关，在这些新发病患者的后代中，约50%将患HS，常染色体隐性遗传的HS患者往往是合并新的突变才发病，临床表现一般较明显。

(二)发病机制

HS的基本病理变化是红细胞膜蛋白基因的异常，其主要的分子病变涉及膜收缩蛋白(spectrin)，锚蛋白(ankyrin)，4.2蛋白(protein 4.2)和区带3蛋白(band 3)。

1.HS的分子病变

(1)锚蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有锚蛋白缺乏，在显性遗传和隐性遗传性HS中均可出现，其特点是同时有膜收缩蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同，目前已经清楚，锚蛋白缺乏是原发的，主要由于基因突变导致锚蛋白合成障碍，而膜收缩蛋白的缺乏为继发，由于没有足够的锚蛋白将它连接于区带3蛋白，从而导致膜收缩蛋白的丢失，锚蛋白/膜收缩蛋白缺乏的程度与球形红细胞的形成率，红细胞渗透脆性的增高幅度，溶血的严重度及对脾切除的治疗反应呈正相关，在显性遗传性HS患者中，锚蛋白/膜收缩蛋白多为轻度缺乏(为正常的70%～90%)，临床仅有轻，中度溶血;在隐性遗传性HS患者中，锚蛋白/膜收缩蛋白多数呈重度缺乏(为正常的30%～50%)，临床常产生危及生命而需依赖于输血的重度溶血。

在显性遗传性HS，移码突变，无义突变和mRNA剪接异常是导致锚蛋白缺乏最常见的原因，少数无义突变所致的HS，正常等位基因的过度表达可部分代偿突变造成的锚蛋白缺乏，从而影响HS的临床表现的严重程度，在隐性遗传性HS患者中，常见的缺陷是启动子突变，在翻译起点上游第108个核苷酸由胸腺嘧啶变成胞嘧啶，在部分患者中，可发现在相应的另一个等位基因上也发生无义突变，使锚蛋白丧失结合区带3蛋白的能力。

(2)区带3蛋白缺乏：15%～40%的HS有区带3蛋白缺乏，它仅见于显性遗传，特点是区带3蛋白轻度缺乏(为正常的50%～90%)，仅引起轻度的溶血，区带3蛋白缺乏所致HS最显著的特征是血片中可见到许多蘑菇或钳状红细胞，基因突变常为移码或无义突变。

(3)膜收缩蛋白缺乏：原发性膜收缩蛋白缺乏少见，发生率低于5%，β链缺乏多于α链缺乏，前者主要见于显性遗传，后者仅见于隐性遗传，β链缺乏主要由于点突变(DNA第220个核苷酸由TGG-CGG，Arg→His)，影响膜收缩蛋白的结合力，α链缺乏一般不引起临床症状。

(4)区带4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相对较少见，日本比欧洲多，4.2蛋白缺乏既可能是原发，也可能继发于区带3蛋白缺乏，继发性缺乏是由于区带3蛋白膜外区的结合功能异常而致4.2蛋白丢失，原发性缺陷仅见于隐性遗传，主要由于DNA发生点突变或移码突变，临床特征为具有中，重度溶血，血片中可见到巨形红细胞(光镜下)，红细胞渗透脆性中度增高。

HS的膜蛋白缺陷，各国报道有所不同：Saad等(1994)报道用SDS-PAGE电泳分析巴西9个无关家族14例HS，39%有单独膜收缩蛋白缺乏，13%为锚蛋白与收缩蛋白联合缺乏，13%为区带3蛋白缺乏，1例只有锚蛋白缺乏而不伴收缩蛋白缺乏，Omtoft等(1994)也用电泳法分析丹麦17例HS：与20例正常人相比较，发现HS患者膜收缩蛋白α链，蛋白4.2，膜动蛋白减少，区带3蛋白及G3PD增多，认为区带3蛋白增加及4.2蛋白减少可作为HS的诊断指标，Inoue等用电泳法分析日本32个家族47例HS，发现锚蛋白与膜收缩蛋白单独或联合缺陷者不到20%，而50%的病人有区带3和(或)4.2蛋白的缺乏，我院与北京儿童医院(1991)用上法分析14例HS，发现9例有膜收缩蛋白缺乏，1例有锚蛋白缺乏，Savvides等(1993)报道美国20个家族39例显性HS，用放射免疫法测定膜蛋白，发现75%有收缩蛋白缺乏，80%有锚蛋白缺乏，1例有明显锚蛋白缺乏，而收缩蛋白仅轻度缺乏，总体来说，显性HS差不多都是上述两种膜蛋白同时缺乏，两者缺乏程度相似，Pekrun等(1993)用酶标法测定德国45例HS中，16例属轻型，锚蛋白及收缩蛋白轻度减少，29例病情中度严重，二种膜蛋白减至正常之60%，各地分析结果不同，一方面可能有地区差别，另一方面电泳法受诸多因素影响，应该采用更精确的方法证实。

2.HS红细胞球形化的机制 HS红细胞的基本特征是随着循环时间的延长，细胞膜脂质逐渐丢失，细胞表面积减少，最后形成球形，正常红细胞膜的内表面60%由膜骨架衬托，骨架蛋白与膜脂质双层的内层间的微弱结合，具有稳定膜脂双层的作用，HS红细胞由于膜骨架蛋白和膜脂质双层之间的垂直连接存在缺陷，导致双层脂质不稳定，使未被膜骨架支持的脂质以出芽形式形成囊泡而丢失，膜脂质的丢失使红细胞表面积减少，表面积和体积比例降低，细胞遂变成球形，膜蛋白间的垂直连接障碍既可能主要是由于膜收缩蛋白/锚蛋白的缺乏，也可能主要是由区带3蛋白的缺乏，由于膜收缩蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收缩蛋白缺乏(原发或继发于锚蛋白缺乏)，则膜骨架致密程度减小，缺乏骨架支持的脂质易于形成囊泡从膜上丢失，区带3蛋白在膜上形成四聚体或高聚体，且穿膜数次，若区带3蛋白缺乏，则膜中出现缺乏区带3蛋白的区域，膜骨架失去与膜的结合点，膜脂质也就失去骨架的支持，同样以囊泡形式丢失，其结果都是形成球形红细胞。

3.溶血机制 脾脏是HS红细胞破坏的主要脏器，构成HS红细胞破坏的2个基本因素是：

①红细胞内在缺陷使膜面积减少而成球形;

②脾脏结构的完整，已经证明正常人红细胞在HS患者体内的生存期正常，而HS的红细胞只有在无脾者体内生存期才能维持正常，说明HS首先有红细胞内在缺陷，才易在脾脏破坏，脾脏对HS红细胞的作用有二：

①扣留并吞噬清除球形细胞;

②加速球形细胞的形成，机制不清，推测可能是由于红细胞被扣留于脾髓内，葡萄糖利用受限，ATP减少，乳酸积聚，pH下降，在此情况下更易变成球形。

贫血，黄疸和脾大是HS患者最常见的临床表现，三者可同时存在，也可单一发生，HS在任何年龄均可发病，临床表现轻重不一，从无症状至危及生命的贫血，25%的HS症状轻微，虽然有溶血，但由于骨髓红系代偿性增生，一般无贫血，无或轻度黄疸，无或轻度脾大，这类患者仅在进行家族调查或由于某种诱因加重红细胞破坏时才被发现，最常见的诱因为感染，持久的重体力活动也可加重溶血，原因为运动增加脾脏血流量，大约2/3的HS具有轻或中度贫血，中度脾肿大和间歇性黄疸，极少数的HS患者可发生危及生命的溶血，需要定期输血，生长发育和骨骼发育也可受影响，若贫血轻微，一般不引起症状，但如其他慢性溶血性疾病，在疾病的任何阶段均可发生各种造血危象如造血停止等。

黄疸在新生儿期是最常见的临床表现，成人HS中30%～50%可追溯出在出生后第1周内曾有黄疸病史，新生儿期以后，黄疸大多很轻，且呈间歇性发作，劳累，情绪波动，妊娠等可加重或诱发黄疸。

脾脏一般中度肿大，75%～92%的HS患者在体检时可触及脾脏，脾肿大的大小与疾病的严重性无关，肝脏一般无肿大。

(一)治疗 　　

1.脾切除 HS主要的治疗方法是脾切除，它能减轻绝大多数HS的贫血，使网织红细胞接近正常(降至1%～3%)。对于多数重型HS，虽然不能完全缓解，但能显著改善症状。一般切脾后数天黄疸消退，血红蛋白增高;红细胞寿命延长，但不能完全恢复正常;外周血小球形红细胞形态和数量无变化，MCV可降低，MCHC仍然增高;白细胞和血小板增多。HS患者脾切除后虽能取得显著疗效，但脾切除也可产生许多并发症，部分患者则死于脾切除后感染、肠系膜或门静脉闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗HS，30例(3.52%)发生败血症，其中19例(3.5%)死亡，死亡率比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者，但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率：暴发性败血症的年发生率为0.2%～0.5%，其中年死亡率为0.1%;其他细菌感染如肺炎、脑膜炎、腹膜炎、菌血症等的年发生率为4.5%，显著高于普通人群。感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是缺血性心脏病发生率显著增高(比普通人群高1.86倍)，其原因不清。可能与手术后血小板增高有关。 　　

注意应严格掌握脾切指征，尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡的HS脾切指征为：

①Hb≤80g/L，网织红细胞≥10%的重型HS。

②Hb如为80～110g/L，网织红细胞为8%～10%，具有以下一种情况者应考虑切脾：A.贫血影响生活质量或体能活动;B.贫血影响重要脏器的功能;C.发生髓外造血性肿块。

③年龄限制：主张10岁以后手术。对于重型HS，手术时机也尽可能延迟至5岁以上，尽量避免在2～3岁以下手术;对于反复发生再障危象或依赖输血维持而必须进行切脾者，应给予肺炎球菌疫苗和预防性抗生素治疗。脾切除失败的原因为：

①存在副脾;

②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔形成再生脾脏。一般是切脾后取得疗效，数年(甚至10余年)后再出现溶血;

③特殊的重型HS;

④诊断错误或同时合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。对于所有脾切除患者，都应给予肺炎球菌三联疫苗，最好应在手术前数周给予。尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的婴儿，疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗，重点预防肺炎球菌性败血症，可应用口服青霉素(7岁以下儿童，剂量为125mg，2次/d，口服;7岁以上儿童和成人，剂量为250mg，2次/d，口服)，术后应持续使用2～5年。然而，鉴于抗生素的毒副作用、细菌耐药及经济问题等,故对预防性抗生素治疗仍有争议，应视具体情况而选定最佳方案。

2.补充叶酸 1mg/d，口服。溶血严重者应给予输血。 　　

(二)预后 　

HS预后一般良好，少数可死于再障危象或脾切除后并发症。

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

根据HS患者不同的临床表现，可分为4型：典型HS，轻型HS，无症状携带者和重型HS。HS不具有特有的临床表现或实验室检查所见，因此，诊断HS要结 合病史，临床表现和实验室检查，进行综合分析，大多数HS根据其慢性溶血的症状和体征，血象中网织红细胞和MCHC增高，外周血中多量的小球形红细胞，红 细胞渗透脆性，尤其是孵育渗透脆性增高及阳性家族史，可作出明确诊断，少数HS需要详细的家族调查或切脾后有效才能确定诊断，极少数HS的诊断依靠对红细 胞膜蛋白的分析或测定，青少年原因不明的脾肿大和胆石症，在感染尤为微小病毒B19感染，传染性单核细胞增多症及妊娠过程中出现不明原因的溶血性贫血时，应怀疑有HS存在，需要做进一步检查。

虽然外周血出现小球形红细胞和红细胞渗透脆性增高是HS的两大特征，但它们也可见于其他疾病如温抗体型自身免疫性溶血贫血，新生儿ABO血型不相容性贫血，G-6-PD缺乏症，镰形细胞病，不稳定血红蛋白病S，Rh缺乏症，红细胞的各种生物，化学损伤等，因此，HS需与其他疾病相鉴别，一般而言，HS外周血仅有小球形红细胞，其他形态异常的细胞少见，且球形细胞形态大小比较均匀一致，而其他溶血性疾病外周血除见到少量球形细胞之外，常能见到其他形态异常的细胞，且球形细胞大小不一，HS与自身免疫溶血性贫血(尤其Coombs试验阴性者)的鉴别总是困难的，后者在临床更常见，反复的Coombs试验，MCHC测定和红细胞自溶试验及纠正试验有助于两者的鉴别，必要时可做红细胞膜蛋白的分析或测定。

1.造血危象 大多数HS在其疾病过程中可发生各种造血危象，加重贫血。

(1)溶血危象：最常见，症状轻微，常无显著临床意义，病程呈自限性，一般继发于各种感染所致的单核巨噬细胞系统功能一过性增强。

(2)再障危象：少见，症状重，可危及生命，常需要输血，临床特征为骨髓红系增生低下，网织红细胞计数降低，该危象一般由微小病毒B19感染所致，微小病毒B19可侵入红系祖细胞而抑制其增生分化，微小病毒B19感染的征象为流感样综合征和脸颊潮红综合征(表现为脸部，躯干和四肢出现红色斑丘疹)，微小病毒B19具有传染性，且对胎儿有危害，因此，发生再障危象者应隔离，尤其要避免接触孕妇，微小病毒B19感染后可获得持续免疫。

(3)巨细胞贫血危象：当饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加，如反复溶血，妊娠等而没有及时补充时，可出现巨幼细胞贫血。

2.胆囊结石 超过一半的HS患有胆红素性胆囊结石症，10～30岁发病率最高(55%～75%)，30岁以后的发病率与普通人群相同,10岁以下的儿童发病率低于5%，最年轻的患者仅3岁。

3.其他 少见的并发症为下肢复发性溃疡，慢性红斑性皮炎和痛风，脾切除后可痊愈，下肢溃疡的形成可能与红细胞变形性降低，血流淤滞有关，而痛风的发生可能由于细胞转换加快，少数老年轻型HS可发生髓外造血性肿块，尤其喉部肿块多见，脾切除后肿块可发生脂肪变性(fatty metamorphosis)，但很少消退，个别患者可合并脊髓脱髓鞘病，智力迟钝和家族性心肌病，HS合并神经系统疾病者主要见于锚蛋白缺乏者。