原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎

原发性混合型冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia，EMC)也称紫癜-关节痛-冷球蛋白血症综合征。临床以紫癜皮损、关节痛，贫血，肾损害和高γ球蛋白血症为特征。Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基础上最早对此病做了系统性描述，在此同时也发现骨髓瘤等恶性肿瘤也可伴有冷球蛋白血症，并出现与本病相同的临床特征。此外，如亚急性细菌性心内膜炎，麻风、溶血性贫血、急性肾小球肾炎，系统性红斑狼疮，类风湿关节炎及舍格伦综合征等疾病也可伴有冷球蛋白血症，并对由这些疾病伴随的冷球蛋白血症称之为继发性冷球蛋白血症。

(一)发病原因

本病的病因和发病机制目前尚不十分清楚，近年来有人发现乙型肝炎病毒感染者此病的发病率较高，但已肯定，它是一种自身免疫性风湿病，体内自身免疫反应所形成的混合型冷球蛋白对其发病起决定性作用，所谓的冷球蛋白是指在低温时可发生可逆性凝集的蛋白质复合物，其主要成分是免疫球蛋白，也包含少量纤维蛋白原，脂蛋白，胶原蛋白，补体及其他血清蛋白成分，从免疫化学方面将冷球蛋白分为3种类型：Ⅰ型为单克隆冷球蛋白型，含有两种或两种以上单克隆抗体，包括有IgA，IgG和IgM;Ⅱ型为单克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG，IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA，原发性冷球蛋白血症主要包括Ⅱ，Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白为冷凝集的类风湿因子(RF)，其中含有IgM，起抗体作用，能与多克隆IgG的Fc段抗原决定簇结合，形成免疫复合物并发生免疫炎症反应，偶尔混合型冷球蛋白中的IgA起抗体作用，可与多克隆IgG的Fc段抗原决定簇反应，混合冷球蛋白中的IgG成分为多克隆抗体，不具有类风湿因子的生物功能，它的冷凝集性取决于所含的IgM，但引起冷凝集必须有IgG的参与，若IgG与特异性抗原形成复合物，则IgG特别易与IgM相互作用，从而表现IgG对混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用，但这种抗原作用必须在适当的抗原与IgG作用之后，使后者结构发生改变，才能显示出现。

(二)发病机制

冷球蛋白致病的作用机制尚不十分清楚，研究证明：冷球蛋白作为免疫复合物沉积于血管壁上，激活补体经典途径和旁路途径，使小血管产生免疫性血管炎，导致受累血管所在部位的组织缺血，同时，也由于血管内皮细胞功能失调和血液黏度增高，红细胞凝集，凝血及血小板功能异常等加重组织缺血，从而发生一系列临床症状，这一机制在继发性冷球蛋白血症如系统性红斑狼疮等疾病中可能也是如此，混合冷球蛋白的致病作用还取决于它的耐冷程度和结合补体的能力，在室温下可冷凝的冷球蛋白容易沉积而起致病作用，容易结合补体的混合冷球蛋白引起的免疫病理损伤作用也较强。

皮肤活检显示为白细胞破碎性血管炎，其病理改变为皮下毛细血管，小动脉，小静脉血管内皮细胞肿胀，炎性变性与坏死，周围有中性粒细胞浸润，有时伴有类纤维蛋白沉积，在内脏的活组织检查也同样可见到与皮肤相似的血管炎性病变。

肾脏活检可有广泛性增生性肾小球肾炎，受累的肾小球基底膜增厚伴中性粒细胞浸润，也可见有局灶性肾炎和膜增殖型肾炎，但有时增生反应较轻，这些变化主要由于冷球蛋白参与形成的免疫复合物沉积于肾小球的血管内膜所致，在许多病例中发现毛细血管内皮增生和基底膜内嗜酸沉淀物，尤其是在急性肾功能衰竭的患者，可见有大片基底膜内嗜酸沉淀物以及完全性毛细血管腔闭塞，基底膜碎裂，类似于膜增殖型肾炎的改变，另有一些病例可出现伴随发生的局灶性纤维蛋白样坏死性肾动脉炎，肾小管和肾实质损伤较轻，部分病例可见有肾间质内浆细胞和淋巴细胞浸润，并伴有纤维化，少数病例的毛细血管内皮细胞内可见有包涵体结晶。

电子显微镜下可见血管内皮下沉积物中冷结晶包涵体及纤维素和管状结构，免疫病理学检查在栓子内和血管壁内可出现IgM，IgG和C3沉着，这些物质也沉着在基底膜上而呈颗粒状分布，从而证明了免疫在本病发病中所起的作用。

病程早期多数患者仅表现为遇冷或接触冷水时出现手指或足趾雷诺现象，但这些病例中并非出现肢端苍白-发绀-紫红色这种典型的雷诺现象经过，而是更多的病例出现发绀为主要表现过程，随着病情的发展，遇冷时尚可出现肢体疼痛，麻木，也可有关节疼痛或肌肉疼痛，甚至出现紫癜或皮肤紫色花纹。

1.皮肤，黏膜损害 最常见为反复发作性可触及的非血小板减少性紫癜，无瘙痒，常分布于下肢，尤其是踝周围，也可在鼻，耳，口腔等其他暴露部位，紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周，多数病例可反复发作多年，消退后局部可留色素沉着，在踝等关节处的皮损有时可出现皮肤溃疡。

虽然遇冷，外伤，运动，长期站立或急性感染可以诱发皮肤损害，但其症状与环境温度无关，其症状在夏季较冬季为重者也属常见，尽管冷球蛋白血症仍在进行性发展，但紫癜偶可自行缓解，不少病例可反复出现寒冷性荨麻疹，这些皮肤黏膜的表现有时可为疾病活动的惟一症状。

2.关节 多关节疼痛是本病的另一种常见的早期表现，全身任何关节均可受累，但以手和踝关节最为常见，有时症状发作可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和乏力，关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失，这种关节病变常无明显的晨僵现象。

3.肾损害 半数以上的患者有肾脏受累的表现，其中部分患者有水肿，大量蛋白尿和高血压，大部分肾损害的患者表现为急，慢性肾小球肾炎，少数患者可出现急进性肾炎，甚至很快发展为尿毒症，肾脏损害有时是无症状性的，许多有肾脏损害的患者是通过常规化验或随访过程中发现有蛋白尿，血尿，脓尿及红细胞管型，尿蛋白主要为白蛋白，而尿液轻链和本-周蛋白不高，因此在对本病检查时应对肾脏及其功能做常规检查。

4.消化系统 有2/3的患者可出现肝脏不同程度的肿大，或伴有脾大，有更多的患者伴有肝功能异常，这些患者的大部通常是无症状的，严重的患者由于肝病甚至肝硬化而致门脉高压，或急进性肝功能衰竭，肝脏活组织常显示为不同程度的肝炎，血管炎，肝硬化和纤维化，有浆细胞和淋巴细胞浸润，在这些患者中血清乙肝病毒表面抗原和抗体的阳性率很高，胃肠道血管炎有不定位性腹痛，遇冷可诱致腹痛发作或加剧，有时患者可出现上消化道出血或便血，大便隐血试验阳性;肠系膜动脉供血不足时可引起腹泻或便秘，个别患者可发生非典型性消化性溃疡。

5.神经系统 约1/3的患者可出现中枢神经系统症状，Ⅲ型较Ⅰ，Ⅱ型的患者更常见，表现为脑病，脑神经麻痹，锥体束征，脊髓炎和锥体外系统表现，这些病变主要是由冷球蛋白在中枢神经系统血管壁的沉积，造成中枢的血管炎症，使该部位发生淤血，出血和炎性细胞浸润，同时可有神经脱髓鞘发生，一些患者也可有多发性非对称性周围神经病变，早期表现为感觉异常，也可出现运动障碍，肌萎缩，肌力减退和肌电图异常。

6.其他 本病也可累及心脏，表现为心肌炎，冠状动脉炎，一过性心包炎和心律失常等，但发生率较低，常常是无症状性的，肺部受累可表现为肺间质纤维化和轻度胸膜炎，个别病例可出现肾上腺皮质和胰腺受累的现象，往往是通过病理学检查而发现的，有时可出现全身浅淋巴结肿大或下肢淋巴结肿大。

(一)治疗 　　

冷球蛋白血症的治疗依病情轻重而不同，重症患者应将原发病治疗与对症治疗和免疫调节治疗合理联合应用，以达到较好的效果。但目前治疗中仍存在疗效不甚满意、复发率高等问题。 　　

1.一般治疗 患者应防止寒冷刺激，注意保暖，关节痛给予非甾类消炎镇痛药。下肢紫癜者避免久立。有雷诺现象者可给予血管扩张剂如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝剂如肠溶阿司匹林(50～100mg/d)。 　　

2.病原治疗 有报道细菌性心内膜炎经抗菌治疗后冷球蛋白血症也随之好转。故如有明确病原者应给予相应的治疗。丙型肝炎病毒感染者可用重组α-干扰素治疗。用法为3万U，3次/周，3个月为1疗程，也有用至1年的长疗程疗法。在治疗期间至少50%以上的患者可有临床及血清学改善。停药后有部分病人易复发。此外，α-干扰素的长期应用有一定的副作用，使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者经α-干扰素治疗后也有一定疗效。 　　

3.血浆置换 血浆置换是治疗本病的一个有效的措施，特别是有严重血管炎和重要脏器损害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原体，解除单核-巨噬系统的封闭状态，恢复其吞噬功能。血浆置换的量和次数以及间隔时间无一定限制。血浆置换后须联用免疫抑制药，以防止异常免疫球蛋白反跳。 　　

4.糖皮质激素和免疫抑制药 当病情严重且伴有进行性肾脏或神经病变时，应用大剂量糖皮质激素如泼尼松(强的松)每天1mg/kg，甚至更大量。疗程3～6周，显效后逐渐减量。免疫抑制药如环磷酰胺的冲击疗法也可以使用，用量为0.5～1.0g/m2体表面积，3～4周1次。需注意有感染原时应加强病原治疗。

5.其他治疗方法 有人应用大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗，剂量400mg/(kg·d)，连用5天。因病例少，不宜评价。也有采用脾脏切除术取得一定疗效的。金匮肾气丸治疗本病有效，有待进一步观察。 　　

(二)预后 　　

无肾炎者预后较好。患者晚期多死于肾功能衰竭和感染。

避免寒冷刺激，注意保暖，对下肢有紫癜的患者应减少站立时间，早诊断，早治疗。

诊断

对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜，关节肌肉疼痛，伴有或不伴有肾炎的病例，应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病，但应依次排除如下疾病引起的继发性冷球蛋白血症，如多发性骨髓瘤，淋巴瘤，原发性巨球蛋白血症，亚急性细菌性心内膜炎，传染性单核细胞增多症，结节病，系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等，最后通过免疫学检查确定冷球蛋白中存在的IgM，IgG，IgA及C3更有利于确定本病的免疫学类型。

鉴别诊断

1.原发性寒性荨麻疹 本病为常染色体显性遗传性疾病，部分为获得性，患者体内既无冷寒血素，也无冷凝集素和冷球蛋白，遇冷时全身出现荨麻疹，可能是由于冷刺激使肥大细胞释放组织胺所致，此病在病情发作过程中不出现关节痛，肾炎及其他症状。

2.冷溶血素综合征 该综合征是由体内存在的冷溶血素(其本质为IgG抗体)，于温度低于20℃ 时，在补体介导下，与红细胞结合并使其发生溶血所致，其临床特征为遇冷后出现畏寒，高热，头痛，腹痛，恶心，呕吐，支气管哮喘，高血压，心动过速，全身性寒性荨麻疹和酱油色血红蛋白尿伴有急性溶血性贫血，鉴定冷溶血素的Donath-Landsteiner试验阳性，通常滴度在1∶2～1∶64为阳性，Coomb试验阳性，一般无关节症状，肾炎及其他系统表现，体内冷球蛋白不高，类风湿因子及抗核抗体阴性，补体水平正常。

3.冷凝集素综合征 该综合征是体内存在过高的冷凝集素，在冷刺激时与红细胞结合而造成急性溶血综合征，经免疫学检查证实：冷凝集素属于κ轻链型IgM抗体，具有冷球蛋白特性，通常与I抗原相互作用，在补体介导作用下可引起溶血，冷凝集素综合征分急性，亚急性和慢性3种类型，前两型系继发于某些病毒感染，如传染性单核细胞增多症，风疹，淋巴瘤等，而慢性型为特发性，三型的共同特征为遇冷后肢端，鼻，耳等处的浅表血管内红细胞自发性凝集而引起发绀，受累部位温度上升后发绀消失，血液生化学检查可发现自身血液在低于20℃时自动凝固，37℃时Coomb试验阳性，在20～30℃时轻度酸化血液后可发生补体依赖性贫血，外周血有溶血性贫血，网织红细胞增多，白细胞可升高或减少，血小板减少，其他溶血试验也为阳性，少数病例蛋白电泳可在γ和β区出现副蛋白峰。

总之，冷溶血素综合征和冷凝集素综合征都是冷溶血性贫血，原发性冷球蛋白血症是一种免疫复合物性血管炎疾病，无溶血性贫血，较易鉴别。

本病可与舍格伦综合征，桥本甲状腺炎，克罗恩病等重叠，病程后期可合并全身性感染，如结核，革兰阴性杆菌感染。