原发性纤维蛋白溶解症
科室：内科,
症状：鼻出血|便血|齿龈出血|咯血|颅内出血|内脏出血|血尿|异常出血|
原发性纤维蛋白溶解症(primary fibrinolysis)又称原发性纤溶，是由于纤溶系统活性异常增强，导致纤维蛋白过早、过度破坏和(或)纤维蛋白原等凝血因子大量降解，并引起出血，是纤维蛋白溶解亢进(纤溶亢进)的一个类型。
(一)发病原因
理论上讲，原发性纤溶和继发性纤溶的主要区别在于前者仅有纤溶酶的大量生成，大多因纤溶酶原活化物增多所致，后者则是在凝血酶大量生成的基础上出现纤溶酶的生成，实际上，真正含义上的原发性纤溶极少，原发性纤溶又可分为先天性和获得性两种，临床上以后者居多。
1.先天性α2抗纤溶酶(α2AP)缺乏 一种罕见的常染色体隐性遗传出血性疾病，自1989年首例报道以来，报道的病例仅10余例，由于血小板功能和凝血试验等正常，医师很少想到此病，纯合子患者常常为α2AP抗原和活性的完全缺乏。
2.先天性纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏 仅有数例报道，可归纳为如下几种类型：
(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等报道了首例76岁的男性患者，患者一生中反复出现外伤及术后出血，其母有过产后大出血，常规凝血试验(包括纤维蛋白原浓度)正常，但优球蛋白溶解时间缩短，血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低，全血和血清中与PAI-1结合的组织型纤溶酶原活化物(t-PA)减少，血清中纤溶酶原和α2AP水平偏低，此例是所报道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。
(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等报道了1例9岁女孩，3岁起反复轻微外伤和手术后出血，其祖父和外祖父曾有相似的经历，凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血浆中t-PA抗原水平正常，血浆及血小板中PAI-1抗原和活性均测不出，DNA序列分析表明在外显子4的3’端有TA的插入，以致提前出现终止码，基因结构的异常使得RNA极不稳定，合成的蛋白分子与野型PAI-1相比，C末端缺失了169个氨基酸，其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347，患者为纯合子，其父母和6个兄弟姐妹中的4个为杂合子，但均无出血表现。
(3)血浆中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年报道了1例36岁患者，自幼反复轻微外伤和手术后出血，给以氨基己酸可纠正出血，凝血及血小板功能试验正常，仅纤维蛋白原水平偏低，优球蛋白溶解时间缩短，纤溶酶原，α2AP和D-二聚体水平正常，纤溶酶-α2AP复合物阴性，t-PA抗原水平正常但活性升高，且几乎所有的t-PA为游离形式，极少与PAI-1形成复合物，血浆中测不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集时可释放出PAI-1，研究提示血浆和血小板中的PAI-1具有不同特性，单凭血小板中的PAI-1不足以维系正常止血，而血浆中少量高活性的PAI-1为正常止血所必需的，1993年Lee等报道1例63岁老人，自儿童时代起反复鼻出血和手术部位延迟出血，各种常规凝血试验均正常，并除外了DIC，α2AP缺乏或异常纤维蛋白原血症所致，患者血浆中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平约为正常的1/2，血浆中低浓度的PAI-1不足以中和血循环中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高，导致纤溶亢进，对患者家系中7名成员的调查表明PAI-1缺乏为常染色体遗传。
3.先天性纤溶酶原活化物增多 尚无先天性u-PA水平升高的报道，先天性t-PA水平增高罕见，遗传类型尚不清楚，Booth等1983年报道了1例男性患者，自幼于轻微外伤和拔牙等手术后严重出血，最终于46岁死于自发性颅内出血，患者的凝血因子测定和血小板功能均正常。
4.严重肝脏疾病 是原发性纤溶最常见的原因，严重肝脏疾病，尤其是发展到肝硬化时，一些与纤溶有关的蛋白，如纤溶酶原，α2AP的水平可明显降低，可能是蛋白合成功能受损所致，另外，正常情况下肝脏可清除t-PA，u-PA和t-PA-PAI-1复合物，肝硬化时，由于清除功能受损，导致血浆t-PA，u-PA水平升高，PAI-1水平降低，这可部分解释为什么肝硬化时纤溶酶原降低却可出现纤溶增强。
5.肿瘤 腺癌(尤其是前列腺癌，胰腺癌)，急性早幼粒细胞白血病(APL)等肿瘤细胞可释放纤溶酶原活化物，其中以u-PA为常见，肿瘤细胞的这种自发性纤溶活性可促发原发性纤溶，产生大量的纤溶酶，消耗α2AP，循环中可测出纤溶酶α2AP复合物。
6.手术和创伤 前列腺，胰腺，子宫，卵巢，胎盘，肺，甲状腺等组织中含较丰富的t-PA，当这些器官发生肿瘤，创伤或进行手术时，因t-PA释入血液而诱发纤溶，泌尿生殖道的创伤和手术可因u-PA释入血液而引起纤溶，有些毒蛇的毒液具有直接激活纤溶的作用，或具有蛋白水解酶活性，通过降解纤维蛋白原和降低α2AP水平，改变纤溶系统活性，当受其咬伤后可迅速出现严重的出血表现。
7.溶栓治疗 若t-PA，尿激酶或链激酶过量可致出血并发症，这是由于超量产生的纤溶酶降解循环中的纤维蛋白原引起原发性纤溶。
8.其他 羊水中有较强的促凝和促纤溶活性，羊水栓塞时可出现以纤溶增强为主要原因的出血，有文献称体外循环可诱发原发性纤溶，其机制不详，可能是体外循环器材，异常血管表面以及加速的血流使纤溶系统激活，各种原因所致低血压及休克时，血流淤滞和组织缺氧等情况可促使内皮细胞释放t-PA，也是导致纤溶的可能原因。
(二)发病机制
由于失去了α2AP的抑制作用，体内纤溶酶活性异常增高，止血血栓过早溶解，导致出血倾向，一旦出血，往往较重，多是外伤或手术后数小时出血，自发出血罕见，杂合子患者大多无症状或仅有轻度出血，也有α2AP分子异常的报道，即血浆中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纤溶酶的活性明显降低，分子生物学研究表明此乃基因突变使得距α2AP活性中心N末端10个氨基酸残基处插入了1个丙氨酸，使α2AP不再具有抗纤溶酶活性，相反成为纤溶酶的底物，临床表现为易出现皮肤青紫及术后出血延长等。
血中纤溶酶原活化物明显升高，此种活化物在生理上和免疫上均与t-PA相似，虽然血中未测到游离的纤溶酶，但血中总能测出纤溶酶-α2AP复合物，血浆中PAI-1抗原水平正常，但限于当时的技术，未测PAI-1活性，患者的循环血中持续有纤维蛋白或纤维蛋白原溶解的表现，其全血凝块在6h内溶解，纤维蛋白原水平降低，纤维蛋白原相关抗原水平持续明显升高，t-PA异常升高时，可因纤溶酶的大量形成造成纤维蛋白过早溶解和纤维蛋白原的降解而引起出血。
大多学者认为APL出血主要是DIC及继发性纤溶所致，但也有作者的研究表明，虽然APL患者出血很重，但没有凝血酶形成和纤维蛋白原等凝血因子大量消耗的确切证据，故他们认为虽然白血病细胞能释放出具有促凝活性的物质，但血管内凝血并不严重，所以纤维蛋白原等凝血因子的消耗不至于成为出血的直接原因，相反，患者均有明显的全身性纤溶的实验室证据，另外，与DIC继发纤溶不同的是，APL患者的纤溶酶形成大多与u-PA有关，而前者大多是由于内皮细胞损伤，大量t-PA释放入血所致，APL的早幼粒细胞除了释放u-PA，还可释放能灭活α2AP的白细胞弹力蛋白酶。
主要为出血，大多为全身多部位自发性或轻微外伤后出血，特点为皮肤淤点及相互融合的大片淤斑，穿刺部位，手术创面和拔牙后牙床渗血不止，常伴有黏膜出血，如鼻出血，齿龈出血，严重者可有内脏出血，如：呕血，便血，咯血，血尿，阴道出血，甚至颅内出血。
除出血表现外，获得性原发性纤溶的患者尚有原发病的相应临床表现，先天性原发性纤溶的患者常有自幼反复出现轻微外伤或手术后出血的特点，有的患者有异常出血的家族史。
原发性纤溶是一种出血综合征，并非新生疾病，通常所谓的原发性纤溶实际上也是其他原发病或其他因素所诱发的，由于诱发原发性纤溶的病因较多，因而在治疗上应包括治疗原发病、去除诱发因素、抗纤溶治疗和替代治疗等。
1.抗纤溶治疗 主要是使用纤溶抑制剂。常用的纤溶抑制剂有氨基己酸(aminocaproic acid，EACA)、氨甲环酸(tranexamic acid)和氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid，AMBA)。它们主要是通过与纤溶酶原活化物竞争性结合，抑制纤溶酶原的活化，从而抑制纤溶活性，起到止血效果。另外，体外实验表明，氨基己酸(EACA)在低浓度下(10-4M)竞争性抑制纤溶酶原的活化，但在高浓度下(0.06M)可非竞争性直接抑制纤溶酶。抑肽酶(trasylol)是从牛肺等组织中提取出来的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，不仅可抑制游离的纤溶酶，而且可抑制与抑制物结合的纤溶酶，故具有抗纤溶作用。氨基己酸(EACA)有口服和静脉两种剂型。对于成人患者，静脉给药首剂4.0～6.0g，溶于100ml生理盐水或5%葡萄糖液内静脉滴注，15～30min滴完。维持量为0.5～1.0g/h，连续滴注，可持续8～24h或直至症状得到控制。每天量一般不超过24g。慢性出血时可口服2.0g，3～4次/d，视病情可连续服用7～l0天。
氨甲环酸的成人口服剂量为0.25～0.5g，3～4次/d。也可静脉注射或静脉滴注，剂量为100～500mg，1～2次/d。该药的副作用比氨基己酸(EACA)轻。氨甲苯酸(PAMBA)的止血效果比氨基己酸(EACA)强4～5倍。成人口服250～500mg，2～3次/d，每天量不超过2g。静脉用药的剂量为50～100mg，溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液，静脉注射或静脉滴注，每天最大量为600mg。抑肽酶的给药方法为成人首剂50～100万U，缓慢静脉注射，继之以20万U/h，持续静脉滴注，至出血停止。给药前需先做过敏试验。静脉使用纤溶抑制剂时，注射速度不宜过快。肝肾功能不全、过去有血栓栓塞性疾病、目前有血栓倾向的患者应慎用或禁用纤溶抑制剂。有肉眼血尿的患者一般禁用纤溶抑制剂，以防血块堵塞泌尿道。妊娠妇女应尽量避免使用氨基己酸(EACA)类抗纤溶药。对于原发性纤溶，采用纤溶抑制剂大多可取得良好效果。抗纤溶治疗是目前治疗先天性纤维蛋白溶解惟一有效的方法，大多患者需终身治疗。医源性纤维蛋白溶解多为自限性，停用纤溶药物后一般可很快恢复，仅少数情况需抗纤溶治疗。血友病和血小板减少症患者发生出血时，抗纤溶治疗可作为辅助治疗，但不宜久用。
2.替代治疗 在使用纤溶抑制剂的基础上，可输入冻干人纤维蛋白原或新鲜血浆，合并出血者可输新鲜血.以纠正纤维蛋白原和其他凝血因子的缺乏。
诊断
诊断原发性纤溶需对临床表现和实验室检查进行综合分析，首先应确定是否有纤溶亢进，然后确定是否为原发性纤溶。
原发性纤溶与继发于DIC的纤溶，其临床表现甚为相似，由于实验室指标不甚明确，因而限制了临床诊断率，一般认为，所谓原发性纤溶是根据没有凝血酶形成的纤溶而言的，其实验室指标，目前仍缺乏生化证据，一般仍以血小板计数，鱼精蛋白副凝试验和抗凝酶Ⅲ水平均正常，表明血浆中纤溶酶增高并不依赖于凝血酶活性，故有别于DIC继发性纤溶，指标中的血小板计数与原发病也有关系，并非特异性指标。
目前对本症的诊断是以临床表现，实验室检查和实验室辅助检查，综合分析，现结合国内外有关文献，归纳如下。
1.临床表现
①存在易引起原发性纤溶的基础疾病;
②临床有出血症状，如：鼻，口腔，消化道，泌尿道出血;穿刺部位和(或)手术创面渗血不止。
2.实验室检查
①纤维蛋白原含量明显减少;
②优球蛋白溶解时间显著缩短;
③纤维蛋白(原)降解产物增多;
④血浆纤溶酶原减少及纤溶酶活性增高;
⑤α2-抗纤溶酶减低。
3.实验室辅助检查
①凝血酶时间，部分凝血激酶时间，抗凝血酶Ⅲ均正常，
②纤维蛋白肽B1～42增多;
③优球蛋白溶解时间诱发试验，如：A.束臂10～12min，B.注射DDAVP(0.4μg /kg)，溶在0.9%氯化钠注射液50～100ml内，静脉推注10～12min，C.注射肾上腺素，以上方法任择1种，可诱发局部血管内皮细胞释放 t-PA，使优球蛋白溶解时间更加缩短，血浆t-PA抗原和活件均有增高。
鉴别诊断
原发性纤溶与继发性纤溶的临床表现甚为相似，病因也大多相同，两者的鉴别主要靠实验室检查，但在临床工作上，有时很难做出鉴别，不少所谓的原发性纤溶实际上是DIC引发的继发性纤溶。
理论上讲，原发性纤溶仅有纤溶酶生成的实验证据，而继发性纤溶既有凝血酶又有纤溶酶生成的实验证据，因此，原发性纤溶时，主要反映凝血酶生成和凝血因子消耗的试验应正常，例如，由于没有病理性凝血酶的生成，从理论上讲，血浆中片段1+2(凝血酶原活化时的降解产物)和纤维蛋白肽A(凝血酶降解纤维蛋白原产生的片段)不出现升高，抗凝血酶的水平正常;由于没有纤维蛋白单体的形成，鱼精蛋白副凝试验阴性;除非合并肝脏疾病等，血小板计数正常，另外，D-二聚体是纤溶酶降解交连的纤维蛋白所生成的片段，即反映凝血酶的生成，又反映纤溶酶的生成，因此，原发性纤溶时D-二聚体不应增多。
