重链病

重链病(heavy chain disease，HCD)是淋巴浆细胞的恶性肿瘤，以恶性增殖的单克隆淋巴浆细胞合成和分泌大量结构均一，分子结构不完整的单克隆免疫球蛋白为特征，该蛋白仅由重链组成而不含轻链。

(一)发病原因

具体病因尚不清楚，现已知道，本组疾病是由于B淋巴细胞的突变，使其合成免疫球蛋白的功能发生紊乱，以致仅产生HC或产生有缺陷的HC，使轻链(LC)和HC不能形成完整的免疫球蛋白，血浆中出现大量无免疫功能的HC，本病肾损害的发病机制可能与原发性淀粉样变或轻链沉积病肾损害发病机制类似。

1.γ重链病本病约1/4的γ重链病患者并发自身免疫性疾病，以类风湿性关节炎为最常见，其次为自身免疫性溶血性贫血，干燥综合征，系统性红斑狼疮，脉管炎，特发性血小板减少性紫癜及重症肌无力等，自身性免疫性疾病又可促使本病进展，提示慢性抗原刺激可能与本病的发病机制有关，少数患者可有结核及慢性胆囊炎史，或在诊断本病前已有多年高γ-球蛋白血症。

2.α重链病本病是重链病中最常见类型，寄生虫，细菌，病毒等肠道感染流行区是本病的好发地区，说明其病因与感染有关，此外，本病可能与遗传因素有关，肿瘤病毒也可能起一定的致病作用，前者影响基因，致使IgA重链和轻链间不协调，细胞遗传学发现，α重链病存在14q32及9p11的复合易位。

3.μ重链病绝大多数患者先有长期慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤病史。

(二)发病机制

本病肾损害的发病机制可能与原发性淀粉样变或轻链沉积病肾损害发病机制类似，由于浆细胞发生突变并异常增殖，合成功能障碍，只产生免疫球蛋白的重链或有缺陷的重链，不能与轻链组成完整的免疫球蛋白分子，致使血清中和尿中出现大量游离的无免疫功能的重链，称为重链病。

1.α重链病(Selingman 病) 本病发病年龄较轻，临床症状可归结为两种类型：肠型 和肺型，最常见的临床表现是表现为严重吸收不良综合征的肠型，起病呈渐进性，早期呈间歇性腹泻，以后表现为持续性腹泻，伴有腹痛，脂肪泻，晚期可出现消瘦，脱水，肠梗阻，肠穿孔，腹水，腹部包块等，发热少见，肝脾淋巴结大多无肿大，少见的是表现为反复呼吸道感染的肺型，可有胸腔积液和纵隔淋巴结肿大。

肠型(又称免疫增殖性小肠病，IPSID)常表现为进行性吸收不良综合征伴顽固性腹泻，消瘦，脱水及低钾和低钙血症，部分患者可有腹痛或智力迟钝，肠钡餐检查可见小肠黏膜增厚，粗糙，肠腔狭窄或扩张，多数患者病变局限在小肠黏膜固有层，个别累及直肠，胃，甚至播散到骨髓及后鼻腔，本病一般不侵犯肝，脾及周围淋巴结。

肺型少见，老年和儿童都有报道，主要症状为呼吸困难，但不伴咳嗽，咳痰及发热，肺部X线表现为点状阴影，酷似肺泡纤维化病变，纵隔淋巴结也可肿大，半数患者伴皮肤瘙痒，疾病早期为良性增生，后期可演变为网状细胞肉瘤或免疫母细胞肉瘤。

2.γ重链病(Frankin 病) γ重链病是最早发现的重链病，其临床特征是患者血，尿中均可检测到单克隆的γ重链，由于本病的临床和病理表现变异较大，有人将本病分为三大类：

①播散性淋巴增殖病变;

②局部性淋巴增殖病变;

③无明显淋巴增殖病变，本病临床表现为：

(1)淋巴结肿大：多见于颈部，腋窝，也可见于锁骨上，颌下及腹股沟部位，疾病进展期可有全身浅表淋巴结肿大，肿大的淋巴结质坚，无粘连，无压痛，少数患者可仅有深部淋巴结肿大，咽淋巴环淋巴结肿大可引起上腭，腭垂水肿，造成呼吸困难。

(2)肝脾肿大：50%，60%的病例可见肝或脾脏肿大。

(3)其他症状：表现为发热，皮下结节的皮肤损害，1/3病例可伴有自身免疫性疾病，如SLE，类风湿性关节炎，溶血性贫血等，也有表现甲状腺，腮腺等部位的髓外浆细胞瘤。

3. 重链病 临床表现可有发热，贫血，肝脾肿大，少数可有骨髓破坏和病理性骨折。

4.重链病 其表现具有多发性骨髓瘤，肾功能衰竭的特点，颅骨有溶骨性损害，骨髓中有异常的浆细胞。

(一)治疗 　　

重链病无有效的治疗方法，所有的患者均会发展成为慢性肾功能衰竭。部分患者应用细胞毒药物(氧芬胂和泼尼松)治疗，可使蛋白尿消失和改善肾功能，应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗，早期病例缓解率高。肾功能不全可发展至终末期肾功能衰竭而需要透析或肾移植。α-重链病：对于尚无淋巴瘤证据的患者，应首先试用抗生素治疗，如四环素2g/d，也可用氨苄西林(氨苄青霉素)或甲硝唑。若3个月内不见效或患者已有免疫增殖性小肠病或伴有淋巴瘤时，应采用化疗。化疗方案与淋巴瘤相同，即CHOP(环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、长春新碱、泼尼松)或MOPP(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼(甲基苄肼)、泼尼松)。化疗常可取得疗效。但处于病程晚期(病理Ⅲ期)已有淋巴瘤的患者在化疗取得缓解后易复发，对此类病人可考虑强烈化疗及放射治疗后，辅以自体骨髓移植治疗。 　　

γ-重链病：对无症状的患者可随诊观察。对出现症状的患者可用环磷酰胺、长春新碱、泼尼松联合化疗，或给予氧芬胂(马法兰)和泼尼松治疗，常可获得疗效。当咽部Waldey环受侵犯时，可加用局部放射治疗。α重链病：可予静注水化疗法;抗生素治疗;难治性或进行性患者可予化学治疗(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松等)。μ-重链病：目前无特别而有效的方法，可采用COP或COP加柔红霉素或加卡莫司汀。 　　

(二)预后 　　

α-重链病：处于病程早期(病理Ⅰ期)并可用抗生素治疗取得缓解的病例，预后良好，有此类患者已存活15年以上的报道。处于病程中、晚期的病例常发展为淋巴瘤，预后较差。γ-重链病：不同病人的预后差别很大，短则数月，长则20余年。疾病进展、并发感染可引起死亡。少数患者发展为浆细胞白血病而死亡。μ-重链病：预后差，中位生存期24个月。

本病属恶性疾病，病情常发展为不可逆转性，预防的目的是延缓病情发展，延长病人生存期，主要措施为积极抗感染治疗，加强支持对症治疗，对有肾功能衰竭者，尤其发展至终末期肾功能衰竭的患者需要透析或肾移植。

诊断

1.重链病 十二指肠和空肠的纤维内镜及活检是本病首选的诊断方法，确诊依赖血清免疫固定电泳，血清蛋白电泳在α2与β区之间可见一异常增大较宽的区带，血清免疫电泳显示与抗α重链抗血清反应，而不与抗轻链血清反应。

2.重链病 确诊需靠血清，尿免疫电泳，血清免疫电泳在β与γ之间出现一非均质性异常M蛋白，该蛋白能与抗γ重链和抗Fc抗血清起免疫沉淀反应，而不能与抗Fab，抗Fd，抗κ，抗λ血清反应。

3.重链病 凡临床上有淋巴浆细胞的异常增殖及骨髓中浆细胞浆内有明显空泡的病例均需行血尿免疫电泳，若尿本-周蛋白阳性，血清蛋白电泳在α2区或α～β之间出现单株峰，血清免疫电泳显示快速移动的双弧曲线，与抗μ链血清起反应而与抗轻链血清不发生反应者可以确诊。

4.重链病 血清蛋白电泳在β2和γ之间可见一小段窄带，血清免疫电泳显示δ链，轻链缺如。

鉴别诊断

1.恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤多数是多株峰免疫球蛋白升高，淋巴结病理学检查可确诊。

2.多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤临床上有骨痛，溶骨性损害，肾功能损害改变，骨髓中主要是恶性浆细胞增殖，血清中M蛋白主要是IgG，IgA，IgD或轻链多见。

3.原发性巨球蛋白血症 原发性巨球蛋白血症血清中单株IgM明显升高，骨髓与淋巴结中有异常的淋巴细胞，浆细胞，淋巴浆细胞样细胞增多与浸润，可以与重链病相鉴别。

4.免疫增生性小肠病(immunoproliferative small intestinal disease，IPSID) 肠型α-HCD与IPSID的流行病学，累及脏器，临床表现，病理学检查和治疗手段均相似，文献报道的IPSID的诊断仅依赖小肠病理活检学检查，不管血清中是否找到α-HCD蛋白，据报道约65%IPSID患者血清中存在α-HCD蛋白，这部分病人实属α-HCD，近年来认为IPSID是一种黏膜相关淋巴瘤(MALT)的特殊形式。

5.慢性淋巴细胞白血病 主要需与γ-HCD和μ-HCD鉴别，因为贫血，淋巴结和肝脾肿大均是它们较常见的临床表现，并且μ-HCD还可伴发于慢淋，以下几点有助两者鉴别。

(1)慢淋病人以外周血和骨髓成熟淋巴细胞明显升高为特征，而HCD病人仅见淋巴细胞或浆细胞轻度增高。

(2)在淋巴结病理上慢淋淋巴结结构破坏代之为大量成熟淋巴细胞浸润，后者淋巴结结构存在多表现为慢性炎症改变。

(3)尽管部分慢淋病人血清中存在M蛋白，但大多数为完整的单克隆免疫球蛋白，而HCD病人的M蛋白为单克隆游离不完整重链。

(4)对于血，尿中未发现M蛋白的病人，有时淋巴结或骨髓病理免疫组化检查是鉴别它们的根本手段。

6.肠结核 主要与肠型α-HCD鉴别，在临床上慢性腹泻，吸收不良，进行性消耗，发热，贫血和血沉增高在两者均多见，并且肠结核病人骨髓浆细胞也可表现反应性增多，血清，尿和小肠液M蛋白鉴定是鉴别两者的关键，纤维内镜检查及小肠活检也是二者鉴别诊断的根本手段，必要时，骨髓浆细胞克隆性鉴定也有助鉴别，此外，肠结核病人一般无蛋白尿，血清多克隆免疫球蛋白浓度常增高，而肠型α-HCD病人蛋白尿常见，血清多克隆免疫球蛋白浓度常减低。

感染，肾功能衰竭，病理性骨折是本病的主要合并症，早期应积极治疗加以预防。

1.γ重链病本病约1/4的γ重链病患者并发自身免疫性疾病，以类风湿性关节炎为最常见，其次为自身免疫性溶血性贫血，干燥综合征，系统性红斑狼疮，脉管炎，特发性血小板减少性紫癜及重症肌无力等。

2.α重链病 后期可演变为网状细胞肉瘤或免疫母细胞肉瘤。

3.μ重链病少数患者可有淀粉样变，病理性骨折及淋巴瘤样病变。