珠蛋白生成障碍性贫血

珠蛋白生成障碍性贫血(又称地中海贫血)是由于血红蛋白的珠白肽链合成障碍或速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。

(一)发病原因

1.α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα)，合成足够的α珠蛋白链，若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因，则导致α珠蛋白生成障碍性贫血，临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目，若一个基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现：若2个α基因异常(α-/α-或-/αα)，红细胞呈小细胞低色素性改变，无显著性溶血和贫血;若3个α基因异常(-/α-)，有代偿性溶血性贫血表现，如血红蛋白H病;若4个α基因异常，无α珠蛋白链生成，导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白链，若自父母继承了异常β基因，则导致本病，自父母一方继承一个异常β基因，从另一方继承一个正常β基因，患者则为杂合子，即β 珠蛋白生成障碍性贫血，有约半量β链合成，病情减轻，若自父母双方各继承一个异常β基因，则患者为纯合子，即β0珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少β链生成，病情严重。

(二)发病机制

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因缺失，α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行，但少数患者并无α基因缺失，而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA加工，mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链缺乏，当α珠蛋白链缺乏时，没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA，剩余的β链形成HbH(β4)，而β亲氧力过高，不宜运输氧，且不稳定，发生沉淀，形成包涵体，引起溶血，当α链完全缺如时，胎儿期无HbF(α2γ2)形成，仅有Hb Barts(γ4)，而γ4有极高亲氧力，不能向组织释放足够氧，以致胎儿缺氧而死。

胎儿水肿综合征：胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子，即父母双方均为(--/αα)，胎儿不幸继承了父母双方的α0基因，即4个α基因均缺失，无α链生成，正常胎儿HbF(α2γ2)缺如，而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4)，Hb Barts的氧亲和力高，向组织释放氧很少，导致胎儿窒息死亡，本病胎儿大多在妊娠30～40周时成为死胎而流产，或早产后数小时而死亡。

血红蛋白H病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα)，另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α)，患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病，本病患者仅能生成少量α珠蛋白链，α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)，由于α链不足，无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体，即HbH，HbH不仅氧亲和力高，向组织释放氧少，而且不稳定，易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体，导致红细胞在脾内破坏。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂，已知有50种以上的β基因突变可导致本病，这些基因突变大致可划分为5类：

①基因片段缺失，导致β链合成缺如;

②转录突变，单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内，降低β基因的转录，导致β链合成不足;

③加工突变，即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域，导致β链合成缺如或不足;

④终止密码突变，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA，导致β链合成缺如;

⑤移码突变，一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入，使β基因碱基排列发生框架移位，导致β链合成缺如，由于β链的不足或缺失，未能与β链配对的α链是不稳定的，会发生沉淀，在红细胞内形成α链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏，本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)，HbA2(α2δ2)增多，HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F细胞)寿命较长缘故，HbA2增多的机制一是HbA相对减少，二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故。

1.α球蛋白生成障碍性贫血 出生时即可贫血，临床表现为轻～中度的慢性贫血，伴有黄疸，肝脾肿大，继发感染，服用氧化剂药物可加重HbH的不稳定性而促发溶血，合并妊娠可加重贫血，患者的发育一般不受影响，骨骼改变也不明显。

2.纯合子(β0)球蛋白生成障碍性贫血 患儿出生时正常，出生数月后，HbF逐渐被HbA(α2β2)替代，患儿出现贫血，呈进行性加重，可有发热，纳差，腹泻，黄疸，肝，脾逐渐肿大，3～4岁时，表现生长发育迟缓，精神萎靡，面无表情，体弱无力，骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄，导致患儿额部，顶部隆起，头颅增大，面颊隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成特殊面容，患者发生下肢慢性溃疡，发病愈早，症状愈重。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 此类患者又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血，因为大多数患者无贫血或其他症状，多在普查，家系调查或合并其他疾病进行检查时发现，查血或可发现少数靶形红细胞，红细胞渗透脆性轻度降低，HbA2轻度增多，少数患者可有贫血，尤其当合并妊娠或继发感染时，表现为轻度至中度贫血，可出现黄疸，轻度脾大溶血性贫血，红细胞内包涵体，血红蛋白电泳出现HbH带，可以诊断肯定，若能测定珠蛋白链合成比率，证实α/β链合成比率为0.3～0.6，而非正常比率1.0，则可进一步确诊，近年来采用α珠蛋白基因探针杂交技术可准确地检测出α基因异常(--/-α)，做出基因诊断，家系调查可发现患者父母分别为α 和α0珠蛋白生成障碍性贫血性状。

(一)治疗 　　

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 多数患者在病情稳定时不需要治疗，当贫血加重时，应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等)，必要时给予输浓缩红细胞。对严重贫血及巨脾、肝功能亢进者，可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏场所，故手术效果较好。 　　

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血 主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果，而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原)相合骨髓供者、难以接受输血治疗的患者，可以施行异基因骨髓移植。诱导HbF合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段。 　　

输红细胞是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞以避免输血反应。输红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上，保证其身心发育基本正常，避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生，这是因为纠正贫血和组织缺氧后，从胃肠道吸收铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂，如去铁胺(去铁敏，deferoxanine)肌内注射或静脉滴注，可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染，应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时，特别是发生脾功能亢进时，可行脾切除术，但手术至少应等至6～7岁后进行。 　　

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 一般不需治疗，当有并发症加重贫血时，可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进，可考虑脾切除手术治疗。 　　

(二)预后 　　

1.α珠球蛋白生成障碍性贫血 预后较好，患者多可生存至老年。 　　

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血 若缺乏良好输血及其他治疗条件者，患儿因严重贫血、继发感染而幼年夭折。即使有输血及治疗条件，患者大都在15～25岁之间死亡。继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。

在婚配方面，应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血，在夫妻均为杂合子β 珠蛋白生成障碍性贫血，应对胎儿进行产前基因诊断，避免纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。

鉴于本病缺少根治疗法，预后不良，故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生。

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 根据慢性

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血 根据幼年发病，严重溶血性贫血，发育不良，肝脾肿大，特异骨骼X线征象，血红蛋白电泳示HbF>30%诸特点，临床诊断不难，家系调查，α与β链合 成比率测定及基因分析可进一步确诊，目前采用聚合酶链反应合并寡聚核苷酸探针杂交方法，或聚合酶链反应合并限制性内切酶酶切方法，进行基因分析和产前基因 诊断。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血 患者父母中有一方为β珠蛋白生成障碍性贫血，患者无临床症状或轻度贫血，红细胞大小不均或有靶形红细胞，渗透脆性降低，HbA2增高而HbF正常或轻度增 多，符合上述表现者可诊断为杂合子(β ) 珠蛋白生成障碍性贫血，应特别注意本病与单纯缺铁性贫血鉴别，α/β合成比率测定可进一步明确诊断，采用PCR结合寡聚核苷酸探针斑点杂交法，或PCR结合限制性内切酶酶切方法，可以作出基因诊断及产前基因诊断。

一般不会与其他疾病混淆。

巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血，易发生感染成为常见死亡原因，严重贫血需长期反复输血，势必引起继发性血色病，导致心肌损害以及性幼稚症，甲状腺功能减低，肾上腺功能不全，糖尿病等内分泌功能障碍，心肌损害为另一常见死亡原因。