子宫恶性中胚叶混合瘤

子宫恶性中胚叶混合瘤来源于米勒管衍生物中分化最差的子宫内膜间质组织，能够分化成黏液样组织、结缔组织、软骨组织，横纹肌组织及平滑肌组织，可同时含有恶性的上皮成分和恶性的间质成分，即癌和肉瘤成分，若肉瘤和癌两种成分都是来自子宫原有的组织成分，为同源性恶性米勒管混合瘤;若肉瘤中含有子宫以外的组织成分如横纹肌、软骨，骨等，为异源性恶性米勒管混合瘤。

(一)发病原因

近年来，有学者认为恶性中胚叶混合瘤的组织发生来源是来自子宫内膜的原始间质细胞，具有中胚叶组织多向分化潜能，可分化为上皮及间叶组织，因此，子宫内膜不但可发生单纯的上皮性恶性肿瘤如腺癌和单纯的间叶性恶性肿瘤如内膜间质肉瘤，纤维肉瘤等，还可发生恶性上皮成分(癌)和恶性间叶成分(肉瘤)，混合的肿瘤即恶性中胚叶混合瘤。

(二)发病机制

子宫恶性中胚叶混合瘤来自mullerian上皮，具有多潜能分化的倾向。

1.大体特征

(1)肿瘤由内膜长出，形成较宽基底的息肉状肿物突入宫腔，表面光滑或有糜烂和溃疡，质软，表面光滑，可伴有溃疡。

(2)切面呈淡红色，似生鱼肉样，常伴有灰黄色的坏死灶和暗红色的出血区域，或充满液体的小囊腔，如有异源成分，可有沙砾感或骨样坚硬区。

(3)肿瘤有不同程度的侵肌，可侵及深肌层。

2.镜下特征

(1)癌和肉瘤混合存在。

癌肉瘤，来自同源的复合肿瘤或组合肿瘤，约占宫体癌的1.2%，多见于老年人，可发生于放射治疗后。

大体：肿瘤较大，多带蒂的息肉状突入宫腔，也可突向阴道，肿瘤质软，切面灰黄色，早期累及肌层或淋巴管，很快累及小骨盆的组织及器官，发生腹膜及纵隔淋巴结转移较早，易发生肺，肝转移，预后很差，但同源性较异源性Mullerian管混合瘤预后好一些。

组织学：同源性癌肉瘤，含有管状或条索状的癌细胞，被不同分化程度的肉瘤样间质细胞所包绕，癌样腺体或呈腺泡状，乳头状，有时伴有鳞化，肉瘤成分相似于间质肉瘤，主要为梭形细胞，部分细胞可呈多形性，偶可见向肌母细胞分化的特征。

(2)癌的成分主要有腺癌和鳞癌，而绝大多数是腺癌(95%)，且主要是子宫内膜腺癌，少部分是透明细胞癌，浆液性或黏液性腺癌，极少数为鳞癌(5%)，且与腺癌混合。

恶性中胚层混合瘤。

(3)肉瘤成分有同源性和异源性，同源性肉瘤中典型的是梭形细胞肉瘤，异源性肉瘤除梭形细胞肉瘤外，还含有横纹肌肉瘤(横纹肌母细胞)，成骨肉瘤(瘤性骨)，软骨肉瘤(瘤性软骨)或脂肪肉瘤，也可有神经胶质成分，上述各种成分可混合存在;由于肿瘤所含各种组织的量多少不一，分化程度不同，形成的组织图像复杂，多样，需多处取材切片，以免影响正确诊断。

恶性中胚层混合瘤即异源性复合肿瘤(Combination tumor)，肉瘤成分异型性明显，相似低分化间质细胞，有异型的软骨母细胞，骨母细胞，横纹肌母细胞，脂肪母细胞，也可有神经节细胞，黏液变性常见，EM可证实为原始性间叶组织的不同分化阶段，来自多潜能的Mullerian上皮，免疫组化显示，间叶组织成分含有上皮标记的抗原，支持间叶组织的上皮样分化特点，上皮分化呈各种形态，如乳头状，腺样或呈输卵管上皮样，甚至含有砂粒体。

偶尔恶性混合瘤的多种成分，可见息肉状肿物内和乳头状腺纤维瘤内，放疗后的患者，多为异源性的恶性中胚叶混合瘤，肿瘤转移较快，癌的成分转移较多，也有两种以上成分同时转移的现象。

(4)肿瘤可侵及肌层，宫旁及盆腔血管可有瘤栓。

(5)ER(雌激素受体)，PR(孕激素受体)：ER和PR阳性率分别为25%～51%。

3.转移 子宫恶性中胚叶混合瘤转移特征为经淋巴或直接蔓延至盆腔及腹腔脏器，有报道恶性中胚叶混合瘤初次手术时盆腔淋巴结转移约占1/3，腹主动脉旁淋巴结转移约占1/6，部分病例存在盆腹腔脏器转移，常侵犯大网膜，腹膜，肠管表面，直肠和膀胱，类似于子宫内膜浆液性乳头状腺癌。

美国GOG对301例临床Ⅰ/Ⅱ期子宫恶性中胚叶混合瘤分析发现，167例为同源性，其中淋巴结转移率15%，134例为异源性，淋巴结转移率为21%，大网膜转移率5%，附件转移5%～12%，腹腔细胞学阳性率15%～27%，术中肉眼观察肿瘤局限于子宫，而术后病理镜下可发现有19%盆腔或和腹主动脉旁淋巴结转移。

4.临床分期 多数学者主张将FIGO对子宫内膜癌的分期规定，作为子宫肉瘤的分期，国际妇产科联盟(FIGO)规定，于1989年10月以前对子宫内膜癌按1971年之规定进行临床分期，对无法手术而行单纯放疗者，或先放疗后手术者仍用1971年临床分期(表1)。

手术病理分期FIGO于1988年10月推荐使用子宫内膜癌之手术-病理分期法。

(1)有关分期的规定：

①由于子宫内膜癌现已采用手术分期，以前使用的分段诊刮来区分Ⅰ期或Ⅱ期方法不再应用。

②少数病人开始选用放疗，仍使用1971年FIGO通过的临床分期，但应注明。

③肌层厚度应和癌侵犯的深度一起测量。

组织病理学分级：

G1：非鳞状或桑葚状实性生长类型≤5%。

G2：非鳞状或非桑葚状实性生长类型占6%～50%。

G3：非鳞状或非桑葚状实性生长类型>50%。

(2)病理分级的注意事项：

①重视核不典型性，若与结构分级不相符合时，分级上应将G1或G2提高一级。

②对浆液性腺癌，透明细胞腺癌和鳞状细胞癌分级应首先考虑核的分级。

③有鳞状成分的腺癌，应按腺体成分的核分级来定级。

临床上经常发现不少患者的临床分期与手术时肿瘤的扩散转移范围不相符，临床分期常较实际分期偏早，临床Ⅰ期患者中，约有32.0%～64.0%低估了分期，甚至可有远处转移，明显影响预后，国外学者对35例恶性米勒管混合瘤患者按临床分期，手术病理分期(FIGO病理分期)及proposed病理分期(在FIGO病理分期基础上，如子宫肌层的血管或淋巴管内有肿瘤浸润者，分期提升1期或1亚期，发现临床分期为Ⅰ期的21例，按FIGO病理分期减少为9例，余12例的肿瘤扩散均超出Ⅰ期范围，按proposed病理分期，其Ⅰ期减少为4例，三种分期法比较，Ⅰ期的2年生存率分别为33.0%(临床分期)，56.0%(FIGO病理分期)和75.0%(proposed病理分期)，其Ⅰ期生存率的提高表明分期更准确，从子宫肉瘤2年内的死亡率比较早期和晚期的差别，按临床分期Ⅰ，Ⅱ期的2年内死亡率为73.0%，Ⅲ，Ⅳ期为100%(P>0.05)，差异无显著性，若按手术病理分期，Ⅰ，Ⅱ期的2年内死亡率为57.0%，Ⅲ，Ⅳ期为100%(P<0.01)，差异有显著性，表明手术病理分期能较正确地反映早期和晚期应有的预后差别，因此，强调应进行手术病理分期，以利选择辅助治疗和估计预后。

1.常与肥胖(40%)，糖尿病(15%)，不育(25%)等伴发。

2.最常见症状为异常阴道出血，其中以绝经后出血最多，占80%～90%;常伴下腹或盆腔疼痛(25%)，可有阴道排液或伴有组织样物排出。

3.可扪到下腹部包块(10%)，包块可硬可软。

晚期可有腹水或远处转移症状和体征以及消瘦，乏力，发热等全身症状。

4.体征 肿瘤多发生在子宫内膜，形如息肉，常充满宫腔，使子宫增大，变软，肿瘤可突出阴道内，或侵入子宫肌层。

5.恶性程度高，病情发展快，约1/3患者在手术时已有子宫外转移，其中卵巢40%，输卵管33%，淋巴结33%，腹膜13%，预后差，平均5年生存率18%～42%。

(一)治疗

1.手术治疗 子宫恶性中胚叶混合瘤首选手术治疗，手术方式多主张参照卵巢癌，行全子宫/次广泛子宫+双附件+大网膜+盆腹腔病灶+盆腔淋巴结+腹主动脉旁淋巴结切除术，若手术无法切净所有病灶，可用氩气束电凝术(ABC)处理残存病灶，争取做到理想的肿瘤细胞减灭术。

因其多伴有盆腹腔病灶或癌性腹水，术中可同时行腹腔化疗或留置腹腔化疗管。

2.化疗 化疗对子宫恶中胚叶管混合瘤有一定的疗效，尤其是对Ⅱ期以上患者，具有重要作用，若有盆腹腔病灶或癌性腹水，可考虑行全身+腹腔联合化疗，一般认为对恶性中胚叶混合瘤以异环磷酰胺及顺铂的效果比其他药物好，文献报道应用异环磷酰胺治疗28例，有效率为32%，用顺铂的有效率为18%～42%，而用多柔比星(阿霉素)及依托泊苷(足叶乙甙)的有效率分别只有10%及6%，常用方案有：IEP和顺铂(DDP)+达卡巴嗪(DTIC)。

IEP方案：

异环磷酰胺(IFO) 1.5g/m2，静滴第1～3天(美司钠0.3g/m2，静注，0，4，8h)。

依托泊苷(VP-16) 100mg/m2，静滴/腹腔注射，第1天。

顺铂(DDP) 60～75mg/m2，静滴/腹腔注射，第1天，每3周重复1次。

顺铂(DDP)+达卡巴嗪(DTIC)方案：顺铂(DDP) 75mg/m2，静滴或腹腔注射，第1天。

达卡巴嗪(DTIC) 700mg/m2，静滴第1天，每3周重复1次。

3.放射治疗

手术前后的盆腔放疗明显减少了盆腔复发，这一点已得到许多作者的证实，Salazart等分析复发病例，显示所有Ⅰ期子宫恶性中胚叶混合瘤患者手术后均发生复发，而12例手术+放疗患者中仅6例复发，手术+放疗使盆腔局部控制率增加了2倍，最近，Kaocke等报告72例子宫肉瘤手术+放疗，盆腔局部控制率77.9%，而且子宫内膜间质肉瘤经术后辅助放疗无局部复发病例，同样Gerszten等回顾性分析了60例恶性中胚叶混合瘤，其中，29例术后辅助放疗，31例单纯手术，放疗后局部复发率从单纯手术的55%下降至3%，而未放疗的局部复发相关危险是17.54，Chi等也有类似报道，术后辅助放疗盆腔复发率从50%降至21%。

放射治疗方法：主要以盆腔照射为主，部分病例如宫颈受累可加用腔内放疗，对于已失去手术可能的病例，则予体外与腔内全量放射治疗，对子宫肉瘤而言，放射治疗原则并无独特处，可参照宫颈癌及子宫内膜癌进行。

放疗的作用在无瘤生存及总生存率方面，仍有不同的报道，一些作者报道放疗可提高无瘤生存率，如Gerszten不仅报道术后辅助放疗使局部复发率下降，而且认为术后辅助放疗通过减少局部复发从而减少远处转移的危险，使Ⅰ～Ⅱ期患者的生存期得到明显延长，Hoffman等报道54例子宫肉瘤中22例手术治疗，32例手术+放疗，后者延长了无瘤生存时间，Manchul等研究106例恶性中胚叶混合瘤发现Ⅰ期病人术后辅助放疗提高了总的生存率，无瘤生存时间以及盆腔局部控制率，另一些作者则认为术后放疗不能改善生存。

4.激素治疗

有报道同源性子宫恶性中胚叶混合瘤ER，PR可阳性，而异源性子宫恶性中胚叶混合瘤ER，PR阳性率则下降，对受体阳性的患者，应行激素治疗，20世纪80年代初在低度恶性内膜间质肉瘤组织中发现有较高的雌孕激素受体表达，受体阳性的病例孕激素类药物有较好反应，Piver报道用孕酮或醋酸甲地孕酮治疗13例患者，3例完全缓解，3例部分缓解，病情稳定6例，无效1例，有效率46%，故孕激素可用于复发肿瘤的治疗，亦用于手术后的辅助治疗。

孕激素的常用剂量和用法如下：

(1)甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)：200mg口服，1次/d，长期维持。

(2)醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)：160mg口服，1次/d，长期维持。

(3)己酸羟孕酮(17α-hydroxyprogesterone acetate)：500mg肌注，1次/d，1月后改为500mg，每周2次，维持，或改上述口服药长期维持。

有学者主张对孕激素受体阴性者，先应用他莫昔芬(三苯氧胺10mg bid，po)，增加肿瘤对孕激素类药物的敏感性，然后再应用甲羟孕酮(MPA)或MA，一般主张应用孕激素类药物1年以上。

(二)预后

中胚叶混合瘤预后很差，5年生存率20%～30%，影响预后的因素：

1.病变范围 在影响预后因素中最重要的是肿瘤浸润范围，最好分为限于子宫和超出子宫2个范围，中国医学科学院肿瘤医院资料分析，病变局限于子宫不论是否宫颈或子宫浆膜受侵(即Ⅰ，Ⅱ期)，其复发率和生存率无差别，Ⅰ期5年生存59.6%，Ⅱ期50%，肿瘤超出子宫侵及盆腔脏器(Ⅲ期)和上腹或远处转移(Ⅳ期)时5年生存分别为25%和10%(P<0.01)，中胚叶混合瘤深肌层复发率100%，而局限于内膜层者无复发，肿瘤浸润内1/3肌层5年生存75%，中1/3肌层5年生存50%。

2.病理表现 一般认为中胚叶混合瘤恶性程度高，尤其异源性更为恶性，中胚叶混合瘤的复发率为53%，其中同源性为44%;异源性为63%。

3.治疗方法 手术是治疗的最好方法，单纯放疗或化疗仅起到姑息作用，疗效差，手术后辅助放疗可明显减少盆腔复发率，已得到一致承认，但能否提高5年生存率，不同作者报道不同，Coppleson和Vongtama报道，术后放疗较单纯手术5年生存率提高10%～20%，但也有作者则认为无明显提高，手术加化疗对预防复发和转移，提高生存有一定作用。

4.血管淋巴管侵犯 Major报道301例子宫恶性中胚叶混合瘤中，123例有血管淋巴管受侵，3年无瘤生存36%，而无血管淋巴管受浸的178例3年无瘤生存59%。

早期诊断，早期治疗，密切随访。

1.病史 子宫恶性中胚叶混合瘤的症状无特异性，与一般女性生殖系肿瘤症状类似，因此术前诊断颇难，一般认为，绝经后阴道出血，腹痛等症状，应考虑子宫肉瘤的可能性，当盆腔检查见宫颈口有息肉样突出物，在诊断宫颈息肉，子宫内膜息肉及黏膜下肌瘤时，应警惕恶性米勒管混合瘤的可能。

2.妇科检查

(1)凡老年妇女及少女具有妇科症状并伴有子宫增大者。

(2)在行阴道检查时，见有宫口开大，息肉样物存在，宫腔脱出物存在，巨块肿物存在及有大量坏死组织存在时。

(3)以往接受过盆腔放射治疗的患者，出现子宫增大，特别是治疗多年之后的子宫增大者。

3.诊刮 术前诊刮对子宫恶性中胚叶混合瘤有较大价值，文献报道，其诊刮阳性率达80%～90%，也有人报道仅为30%～40%，建议宫腔镜下行活组织检查，有时恶性中胚叶混合瘤由于取材不够，只取到腺癌成分，未取到肉瘤成分而误诊为子宫内膜腺癌。

与子宫平滑肌肉瘤，子宫内膜间质肉瘤，恶性淋巴瘤，恶性血管内皮瘤等相鉴别。

晚期转移至盆腹腔各脏器时，并伴有血性腹水，腹痛和腰痛。