原发性血小板增多症

原发性血小板增多症(primary throbocythemia)是骨髓增生性疾病，其特征为出血倾向及血栓形成，是指外周血液中血小板数量超过正常血小板计数的上限400×109/L，功能也不正常，骨髓巨核细胞过度增殖。由于本病常有反复出血，故也名为出血性血小板增多症，发病率不高，多见40岁以上者，主要病理生理特点有：克隆性，反应性或继发性，家族性或遗传性，治疗仍有待解决。

(一)发病原因

原发性血小板增多症是由单个异常多能干细胞克隆性增殖引起的疾病，致病巨核细胞数,平均巨核细胞数容量增多,血小板生或可达正常速率的15倍。

病因不明，经G6PD同工酶检查证实本病也为多能干细胞的克隆性疾病，导致骨髓巨核细胞持续明显增殖，血小板生成增多，加上脾和肝储存血小板的释放，但血小板寿命大多正常。

本病的出血机理由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减少以及释放功能异常，部分病人尚有凝血机制不正常，毛细血管脆性增加，因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，易引起血小板的聚集和释放反应，可微血管内形成血栓，晚期可有脾脏和其他脏器的髓外造血。

(二)发病机制

克隆本质的建立是因为在一个此病女性病例的红细胞系中发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的一个同工酶，表现为G-6-PD两种类型“A”和“B”的杂合子，在另一个患者的红系和粒系祖细胞中也发现了同样的异常，本病主要表型表达在巨核-血小板系的原因不明，可能与异常克隆对巨核-血小板系的调节因子存在优势反应有关，也可能突变发生在分化主要倾向于巨核-血小板系的多能干细胞，组织学检查和巨核细胞体外培养表明，本病骨髓中巨核细胞祖细胞的异常扩增，患者骨髓和血液体外培养巨核细胞克隆形成单位(CFU-MEG)比正常人或继发性血小板增多症对照明显增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的异常和核的核内复制，在无外源生长因子加入时也常有CFU-MEG的生长，少数病例也伴有粒-单核细胞集落形成单位和红细胞集落形成单位的增多。

当巨核细胞数，平均巨核细胞容量均增高，血小板生成可达正常速率的15倍，血小板寿命通常正常，少数病例缩短可能系脾破坏血小板所致，血小板大量增多导致出血和血栓形成的机制并不肯定，一般认为血小板功能的异常是出血的主要原因，部分患者凝血因子减少可能为原因之一，血小板数量的显著增多导致高聚集性血栓形成，血小板内在缺陷表现为血小板内5-羟色胺降低，血小板黏附功能降低，ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集功能降低等，本病巨核细胞增殖不仅在骨髓内，而且可累及骨髓外组织，肝，脾等组织内可出现巨核细胞系为主的增生灶，由于恶性程度较低，增长速度较慢，肝，脾常呈中等度肿大，至今未发现与此病有关的外部致病因素。

起病缓慢，表现多一致，轻者除疲劳，乏力外，无其他症状，偶尔发现血小板增多或脾大面被确诊，一般肝脾都有轻至中度肿大，本病的主要临床表现为出血和血栓形成，与其他骨髓增殖性疾病不同，发热，多汗，体重减轻等非常少见，体格检查约40%以上患者仅发现脾大，一般为轻度或中等度肿大，可发生脾萎缩和脾梗死，淋巴结肿大罕见，出血可为自发性，也可因外伤或手术引起，自发性出血以鼻，口腔和胃肠道黏膜多见，泌尿道，呼吸道等部位也可有出血，脑出血偶有发生，可引起死亡，此病出血症状一般不严重，但严重外伤或手术后的出血可能危及生命，阿司匹林或其他抗炎药物可引起或加重出血。

血栓形成在老年患者中易见到，年轻患者中较少见，动脉和静脉均可发生，但动脉血栓形成更多见，脑血管，脾血管，肠系膜血管和指，趾血管为好发部位，血栓形成一般发生在小血管，但也可发生在大血管，80%患者有出血或血栓生成，其中胃肠道及鼻出血较常见，皮肤，粘膜瘀点斑则少见，有时因手术后出血不止而被发现，国内报道1/3患者有静脉或动脉血栓形成，多见于肢体，表现为手足发麻，紫绀，趾溃疡及坏疽，颈内或其他内脏部位动脉也可发生血栓形成 ，静脉血栓开成有时发生在肝，脾，肠系膜，肾门静脉，20%可有无症状脾栓塞，手指或脚趾血管阻塞可出现局部疼痛，灼烧感，红肿和发热，可发展成青紫或坏死，脑血管血栓形成常引起神经系统症状，暂时性脑缺血，视觉障碍，感觉障碍，头痛，头晕，失眠等常见，脑血管意外也有发生，习惯性流产和阴茎异常勃起也有报道，皮肤瘙痒较真性红细胞增多症少见。

(一)治疗

对无症状的原发性血小板增多症是否采用降低血小板计数的治疗仍有争论。一般而言，很少有证据表明长期降血小板治疗能改善无症状患者的预后。与预防性降血小板治疗无症状患者以防止止血并发症发生存在争论的情况相反，对有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善症状已有共识。患者有指、趾微血管缺血或脑血管缺血症状时，应积极进行降血小板治疗。目标为降低巨核细胞增殖和血小板的生成。 　　

1.急性有危险的出血或血栓患者可用血细胞分离仪单采血小板 此法降低血小板是短时的其后会出现反跳，需与骨髓抑制剂协同使用。32P和烷化剂如苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)、白消安(马利兰)、塞替派、氧芬胂(苯丙酸氮芥)等以往使用较多，现在倾向于放弃使用，因其有致白血病的可能。 　　

2.骨髓抑制性药物 白消安为常用有效的药物，宜用小剂量，开始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可选用羟基脲2～4g/d，3～4天后减至1g/d。环磷酰胺，苯丁酸氮芥，马法兰等都有效。当血小板数下降或症状缓解后即可停药。如有复发可再用药。

羟基脲的治疗 羟基脲非烷化剂骨髓抑制剂，对本病有很好的疗效。开始剂量每天10～30mg/kg。因可引起快速骨髓抑制，开始7天内应检查血细胞计数并在以后监控。维持剂量需个体化，根据血细胞计数调整用药剂量。约80%患者在8周内可使血小板降至500×109/L以下，并可长期控制血小板数。 　　

羟基脲的骨髓抑制作用较轻，可通过调整用药量避免严重的骨髓抑制。一些病人有轻度的胃肠道反应，有的病人可出现口腔黏膜溃疡。与其他化疗药物可以提高白血病的发生相似，羟基脲也有提高白血病发生的副作用。在羟基脲治疗的原发性血小板增多症病人中，发生的急性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征很大比例呈染色体17P缺失和其他17P-综合征的特征。 　　

3.阿那格雷(氯咪喹酮)对降低血小板计数非常有效，现已是一线治疗药物之一。它能通过抑制骨髓巨核细胞成熟而降低血小板。开始剂量0.5mg，4次/d，或1mg，2次/d。控制血小板需要的剂量一般成人2.0～3.0mg/d。约11天可降低一半血小板计数。此药不影响白细胞计数，少数病人可发生血容量轻度降低。病人服药期间血小板计数可以控制得很好，但停药后大多数病人血小板计数迅速上升。副作用有神经和消化道症状、心悸及体液潴留。 　　

4.重组α-干扰素 为治疗本病的有效药物，可抑制异常巨核细胞克隆的分化，降低巨核细胞的大小和倍增。大多数患者用于扰素治疗1个月，血小板计数可降至正常或接近正常范围。开始剂量皮下注射干扰素， 300万U/d，血小板接近正常后根据个体的治疗反应和耐受性调整剂量，以后可用较小剂量每周3次皮下注射维持多年。停止使用后血小板可增多、复发。主要为流感样副作用，可有发热、关节肌肉酸痛等，减少剂量或解热止痛药可减轻或缓解。干扰素治疗可伴有白细胞计数下降。 　　

5.阿司匹林：是有效的辅助治疗药物，对指、趾缺血和脑血管缺血症状特别有效。缺点是在有些患者可引起严重出血，使出血时间显著延长。因而使用时需慎重。 　　

6.放射核素磷(32P) 口服或静脉注射，首次剂量0.08～0.11MBq，如有必要三月后再给药一次。一般不主张应用，因为诱发白血病的可能。 　　

7.其他 应用双嘧达莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或双香豆素类抗凝药。切脾是禁忌的。 　　

(二)预后 　　

主要死亡原因为重要器官的严重出血和血栓形成。一些病例可转化为慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化或真性红细胞增多症，并可转为急性白血病。32P或烷化剂等化疗药物治疗可能增加向白血病转化。原发性血小板增多症病人的生存曲线与年龄相同的正常人群相似，一般病人预后良好。

病人需经常就诊，监测外周血象变化，及时调整用药，并了解疾病演变过程，注意自我保护，防止外伤出血，服用小剂量肠溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。

诊断

1.检验 血常规及血小板计数检查时要注意观察血小板形态有无异常，出凝血时间，血小板功能测定，中性粒细胞碱性磷酸酶积分，骨髓穿刺及活检有助于排除继发性血小板增多症，Ph染色体阴性有助于与慢性粒细胞白血病相鉴别。

2.诊断标准 原发性血小板增多症病程缓慢，许多患者长期无症状，自动血细胞检查仪器的使用使诊断无症状病例的机会增多，无原因的血小板显著增多应考虑本病，排除其他骨髓增殖性疾病和继发性血小板增多症后即可诊断，Mushy等提出的诊断标准可供参考：

①血小板计数在600×109/L以上;

②血红蛋白≥130g/L或红细胞容量正常(男<36ml/kg，女<32ml/kg);

③骨髓铁染色正常或铁剂试验治疗无效(铁剂治疗1个月血红蛋白上升<10g/L);

④无Ph染色体;

⑤骨髓病理检查无胶原纤维，或无脾大，幼稚粒细胞和红细胞反应时胶原纤维小于活检面积的1/3;

⑥无反应性血小板增多症。

诊断标准和依据

(1)临床表现：可有出血，脾脏肿大，血栓形成引起的症状和体征。

(2)实验室检查：

①血小板计数>1000×109/L。

②血片中血小板成堆，有巨大血小板。

③骨髓增生活跃或以上，或巨核细胞增多，体大，胞质丰富。

④白细胞计数和中性粒细胞增加。

⑤血小板肾上腺素和胶原的聚集反应可减低。

凡临床符合，血小板>1000×109/L，可除外其他骨髓增生性疾病和继发性血小板增多症者，即可诊断为原发性血小板增多症。

诊断评析 相当一部分本病患者无症状，因血常规检查发现血小板增多或体格检查时发现脾大进而发现血小板增多被确诊，可见血小板计数增高是诊断本病的基本条件，以往曾 将诊断本病的血小板计数设定为>600×109/L，但后来发现此值与继发性血小板增多症有较大重叠，故现在广泛认可的标准是血小板计 数>1000×109/L，但临床上确有血小板持续在(600～1000)×109/L而无继发因素可寻者，有些患者在此范围内已发生栓塞，因此， 血小板计数并非诊断本病的绝对标准，还应根据继发因素，临床表现及实验室检查综合考虑，也就是说，必须排除继发性血小板增多症才能确诊本病。

鉴别诊断

1.继发性血小板增多症：可见于生理性和病理性两大类，生理性见于运动后和分娩时或注射肾上腺素后，病理性可见于各种急，慢性感染，慢性失血后，恶性肿瘤，外伤手术，脾切除后，结缔组织病，结核，肾上腺机能亢进等，其特点为血小板计数小于1000×109/L，少见出血及微血管栓塞表现，脾脏一般不肿大，同时在短期内即恢复。

本病与其他骨髓增殖性疾病的鉴别：真性红细胞增多症在红细胞增多和红细胞容量增高时易于鉴别，在缺铁时血容量增高不明显而血小板显著升高时可用铁剂治疗使典型真性红细胞增多症的特征出现，慢性粒细胞白血病伴有血小板显著增多时有时不易与本病鉴别，但Ph染色体或bcr/abl融合基因的检查足以区别，原发性骨髓纤维化脾大显著，存在典型的髓外造血，血涂片出现幼稚粒细胞和幼稚红细胞，骨髓病理存在广泛胶原纤维，骨髓增殖性疾病存在特征性区别，鉴别不难，偶尔有些病例表现为难以鉴别的“重叠”综合征。

本病需排除继发性血小板增多症，鉴别要点见表1。

2.其他骨髓增殖性疾病：主要应与慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，骨髓纤维化等加以鉴别，慢性粒细胞白血病以外周血及骨髓中见到各阶段幼稚粒细胞及嗜碱性粒细胞增多为主，可见ph1染色体，脾大明显;真性红细胞增多症以红系细胞增多较为明显，血红蛋白增多，男性>180g/L，女性>170g/L;骨髓纤维化则是骨髓发生弥漫性纤维组织和骨髓增生伴髓外造血的一种骨髓增生性疾病，主要表现为脾肿大及贫血。

约30%患者并发动脉或静脉血栓形成，常累及肢体静脉，亦可发生在肝，脾，肾，肠系膜及门静脉等，心，脑，肾等器官栓塞者可有相应临床症状，20%无症状性脾梗塞，导致脾脏萎缩。