施达赛

本品主要成份为达沙替尼。

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

)。达沙替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑，曲康唑，红霉素，克拉霉素，利托那韦，泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此﹐在接受达沙替尼治疗的患者中﹐不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂(见【药物相互作用】)。达沙替尼与可以诱导CYP3A4的药物(例如地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂﹐也称为圣约翰草)同时使用可大大降低达沙替尼的暴露﹐这可能会增加治疗失败的风险。因此﹐接受达沙替尼治疗的患者﹐应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用(见【药物相互作用】)。达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此﹐当达沙替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎﹐这些底物包括阿司咪唑，特非那定，西沙必利，匹莫齐特，奎尼丁，苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺，双氢麦角胺)(见【药物相互作用】)。达沙替尼与组胺-2(H2)拮抗剂(例如法莫替丁)，质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露。因此﹐不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂﹐同时﹐氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与达沙替尼前至少2小时﹐或2小时后给药(见【药物相互作用】)。特殊人群：基于一项单剂量药代动力学研究的结果﹐轻度，中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量(见【用法用量】和【药理毒理】“药效学特点”)。但是本品应慎用于肝功能损害的患者(见【用法用量】)。重要不良反应：骨髓抑制：达沙替尼治疗会伴随有贫血，中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期CML或Ph+ALL患者中﹐这些事件比慢性期CML患者更为常见。前2个月内应每周进行一次全血细胞计数﹐随后每月一次﹐或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的﹐通过暂时停用达沙替尼或降低剂量即可(见【用法用量】和【不良反应】)。在一项针对慢性期CML患者的III期剂量优化研究中﹐接受70mg﹐每日2次治疗的患者中3级或4级的骨髓抑制要比接受100mg﹐每日1次治疗的患者更为常见。出血相关事件：在所有临床研究中﹐重度中枢神经系统(CNS)出血的发生率为<1%。有8个病例出现了致死性后果﹐其中6个病例均与通用毒性标准(CTC)的4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%﹐通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症(见【不良反应】)。此外﹐体外和体内的血小板检测提示﹐本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除。在随后的试验中﹐如果患者的血小板计数>50,000-75,ｏ00/mm3﹐那么允许本品与抗凝剂，乙酰水杨酸和非甾体抗炎药(NSAID)同时使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂﹐那么应当谨慎。体液潴留：达沙替尼治疗会伴有体液潴留。在所有临床研究中﹐3级或4级体液潴留的发生率为10%﹐其中包括3级或4级胸腔积液和心包积液发生率分别为7%和1%。3级或4级腹水和全身水肿的发生率均<1%。3级或4级肺水肿的发生率为1%。出现提示胸腔积液症状(例如呼吸困难或干咳)的患者应当进行胸部X线的评价。重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗﹐包括利尿剂和短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似﹐但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件﹐应当对其进行严密的观察。在两项III期的剂量优化研究中﹐每日1次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日2次方案组(见【不良反应】)。QT间期延长：体外数据表明﹐达沙替尼有可能会延长心室复极(QT间期)(见【药理毒理】“临床前安全性数据”)。在II期临床试验中接受达沙替尼治疗的865例白血病患者中﹐使用Fridericia法校正的QTc间期(QTcF)自基线的平均改变为4-6msec;所有自基线平均改变的95%置信区间的上限均<7msec(见【不良反应】)。在临床试验中接受达沙替尼的2,182例患者中﹐14例(<1%)患者报告了QTc延长的不良反应。21例(≤1%)患者的QTcF>500msec。达沙替尼应当慎用于出现或可能出现QTc延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者，先天性QT延长综合症的患者，正在服用抗心律失常药物或其它可以导致QT延长药物的患者﹐以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。充血性心力衰竭，左心功能不全以及心肌梗塞：接受达沙替尼治疗的258例患者中有5.8%报告心脏不良反应﹐其中包括1.6%的患者报告心肌病，充血性心力衰竭，舒张功能不全，致死性心肌梗塞以及左心功能不全。对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗。乳糖：100mg日剂量的本品含有135mg乳糖一水合物﹐140mg日剂量的本品含有189mg乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良，Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用本品。对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可能会出现一些不良反应﹐例如眩晕或视力模糊。因此﹐推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎。处置注意事项本品含有一个片芯﹐外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质。然而﹐若药片被不小心压碎或破裂﹐卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。

国外安全性数据:下列数据为临床试验中2,182例患者对本品的暴露情况的总结(起始剂量为10ｏmg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴随至少24个月的随访期)。在接受本品治疗的2,182例患者中，25%患者的年龄≥65岁，5%患者的年龄≥75岁。中位的治疗持续时间为15个月(范围为ｏ.03至36个月)。大部分达沙替尼治疗组患者在某个时间出现了不良反应。大部分反应均为轻度至中度。慢性期CML患者中有15%，加速期CML患者中有16%，急粒变CML患者中有15%，急淋变CML患者中有8%，Ph+ALL患者中有8%由于不良反应中止治疗。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受1ｏ0mg，每日1次治疗的患者中因药物不良反应而中止治疗的比例要低于接受7ｏmg，每日2次治疗的患者(分别为10%和16%);接受100mg，每日1次治疗的患者中断给药和降低剂量的比例也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。接受140mg，每日1次治疗的进展期CML和Ph+ALL患者中降低剂量和中断给药的发生率也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究中，215例对伊马替尼不耐受的患者中，有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性;这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受本品治疗。最常见的不良反应包括体液潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5%。不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。3级或4级的体液潴留的发生率为10%。3级或4级的胸腔和心包积液的发生率分别为7%和1%。3级或4级的腹水和全身水肿的发生率均<1%。1%患者出现了3级或4级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂或短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察(见【注意事项】)。服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件(从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血)(见【注意事项】)。重度CNS出血的发生率<1%。有8例患者为致死性，其中6例与CTC4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4%，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2%。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响(见【注意事项】)。本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或Ph+ALL患者中要比慢性期CML患者更为常见(见【注意事项】)。临床试验中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少7天。在本品临床试验的患者中报告了下列不良反应(实验室检查结果异常除外)(见表2)。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下:非常常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);不常见(≥1/1,ｏｏ0至<1/100);罕见(≥1/10,000至<1/1,000)。在每个频率组内，不良反应按严重程度递减的顺序列出。表2:临床研究中报告的不良反应总结:

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者﹐禁用本品。

30℃以下保存。