泰索帝

化学名称:多西他赛泰索帝20mg–每瓶20mg注射液为将相当于20mg多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于0.5ml吐温80中而制成。泰索帝80mg–每瓶80mg注射液为将相当于80mg多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于2.0ml吐温80中而制成。每毫升泰索帝注射液含有40mg无水多西他赛。泰索帝溶剂-浓度为13%w/w的注射用乙醇（以95%计）水溶液。

乳腺癌1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.泰索帝（多西他赛）联合曲妥珠单抗，用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。3．泰索帝（多西他赛）联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。非小细胞肺癌适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。前列腺癌泰索帝（多西他赛）联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。

尚无正式临床资料评估多西他赛与其他药物的相互作用。体外研究表明多西他赛的代谢可能因合并用药而改变，这些能诱导、抑制或被细胞色素P450-3A代谢（从而可能竞争性抑制该酶）如环孢素，特非那定，酮康唑，红霉素及醋竹桃霉素。当患者合并使用以上药物时，因为潜在的显著药物间作用，应加以注意。多西他赛的蛋白结合率高(＞95%)。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相董作用，体外试验显示易与蛋白结合的药物如红霉素，苯海拉明，普萘洛尔，普罗帕酮，苯妥英，水杨酸盐，磺胺甲恶唑及丙戊酸钠不影响多西他赛与蛋白的结合。此外，地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。多西他赛、阿霉素及环磷酰胺联合用药时，对它们的药代动力学特性没有影响。一项单药无对照研究的有限的资料提示在多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的清除率比以前报导的单独应用卡铂的数据增高约50%。在与强的松联合用药治疗转移性前列腺癌患者中，进行了一项多西他赛的药代动力学研究。多西他赛被CYP3A4代谢，而强的松为已知的CYP3A4诱导剂。未观察到强的松对多西他赛药代动力学有统计学意义的影响。体内试验的结果显示：在同时给予患者酮康唑与多西他赛时，要小心谨慎，因为二者之间存在相互作用的可能性。多西他赛与蛋白酶抑制剂（例如：利托那韦）同时应用时，要加以小心，因为蛋白酶抑制剂也是细胞色素P450-3A的抑制剂和底物。

从以下单一用药及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应：·1312名患者接受100mg/m2以及121名患者接受75mg/m2多西他赛单药治疗。·258名患者接受75mg/m2多西他赛联合阿霉素50mg/m2治疗。·406名患者接受75mg/m2多西他赛联合顺铂75mg/m2。·92名患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。·332名患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。·744名患者接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。主要根据NCI通用毒性标准（3级=G3，3-4级=G3/4：4级=G4）及COSTART术语来描述反应类型及严重程度。部分表格中“重度”系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判定，其定义为3级和/或3-4级的不良事件。频度定义为：非常常见（＞10%），常见（＞1/100，＜1/10）：不常见（＞1/1000，＜1/100）：少见（＞1/10000，＜1/1000）：罕见（＜1/10000）。在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积（见《用法用量》及《注意事项》）；减少至最低点的中位时间为7天，发生重度中性粒细胞减少（＜500/mm3持续的中位时间为7天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。在联合曲妥珠单抗治疗中，列出＞10%的不良事件（所有级别）报告。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组，SAE发生率（40%比30%）及4级AE（34%比23%）的发生率增高。泰索帝常见不良反应如下：免疫系统异常过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是伴或不伴有搔痒的红斑及皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及药物性发热或寒颤。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复（见《注意事项》）。神经系统异常当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》及《注意事项》）。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为虚弱。皮肤及皮下组织异常观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有搔痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导（见《用法用量》及《注意事项》）。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。全身及注射部位异常注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的（见《注意事项》）。多西他赛100mg/m2单一用药：血液及淋巴系统异常少见：出血事件合并G3/4血小板减少症。神经系统异常数据表明多西他赛100mg/m2单一用药后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在3个月之内自行恢复。心脏异常不常见：心衰(0.5%)。胃肠道不适不常见：食道炎（1%，重度0.4%）。皮肤及皮下组织异常非常少见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在21天之内逆转。全身及注射部位异常至治疗中断的中位累积剂量为超过1000mg/m2，至体液潴留恢复的中位时间为16.4周（范围0-42周）。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者（中位累积剂量：818.9mg/m2）比未预防用药患者(中位累积剂量：489.7mg/m2)延迟：然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。肝脏系统在接受多西他赛单药(100mg/m2)治疗的患者中，观察到有低于5%的患者出现了血清转氨酶-AST，ALT，胆红素和碱性磷酸酶水平的升高，并超过正常值上限的2.5倍。多西他赛75mg/m2单一用药：多西他赛75mg/m2联合阿霉素总之，接受多西他赛单药治疗的患者与接受多西他赛联合阿霉素治疗的患者相比，发生的不良反应是相似的。多西他赛75mg/m2联合顺铂：临床上重要的治疗相关性不良事件显示如下。下面这张表中的安全数据，来自于在一项随机，开放，3种方案对照的临床试验。在该临床试验中，807例不能切除的IIIB或者lV期非小细胞肺癌患者，接受了多西他赛的联合治疗，这些患者以前没有接受过化疗。采用美国的国立癌症研究所制订的常见毒性标准，对这些不良反应进行了描述。除血液系统毒性或者另行注明以外，这些不良反应被认为可能或很可能与治疗有关。多西他赛100mg/m2联合曲妥珠单抗：下面的表格显示了，在接受多西他赛与曲妥单抗联合治疗的转移性乳腺癌患者中，发生率≥10%的不良事件（所有级别的）：与接受多西他赛单药治疗性相比，接受联合治疗的患者中，严重不良事件（40%vs．31%）和4度不良事件(34%vs．23%)的发生率较高。血液及淋巴系统异常非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加（用NCI-CTC标准，G3/4中性粒细胞减少，32%比22%）。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛100mg/m2时的全血计数的检验结果显示，97%患者发生中性粒细胞减少症，其中76%为4级。发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性败血症的发生率也在多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者中较高（23%比17%多西他赛单药治疗组）。心脏异常在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有2.2%的患者发生症状性心衰，而多西他赛单药组为0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64%前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为55%。全身及注射部位异常常见：嗜睡。多西他赛75mg/m2联合强的松或强的松龙：以下数据来源于332例接受多西他赛（75mg/m2，每3周一疗程）联合强的松或强的松龙（5mg，口服，每日2次）治疗前列腺癌的患者(TAX327)。另一相关的数据来源于54例接受多西他赛（75mg/m2，每3周一疗程）联合强的松（5mg，口服，每日2次）治疗前列腺癌的患者（中国注册研究），该结果与TAX327类似，未发现新的不良事件。多西他赛75mg/m2联合阿霉素及环磷酰胺：下表给出了在744例患者治疗中出现的不良事件(TEAEs)，这些患者接受了多西他赛75mg/m2联合阿霉素和环磷酰胺的治疗，每3周为一个疗程(TAX316)。接受TA(方案治疗的744例患者中，33.1%的患者出现了严重的不良反应。在1%的治疗周期中，因为患者出现血液系统的毒性反应，而减少了多西他赛的剂量。6%的患者因为出现不良事件而停止了多西他赛的治疗；非感染性和非过敏性发热，是最为常见的停药原因。有2例患者在他们接受最后一次治疗后的30天内死亡；其中1例患者的死亡被认为与研究药物多西他赛有关。发热和感染43.1%(G3/4：1.3%)患者出现了非感染性发热，27.2%(G3/4：3.9%)的患者出现了感染。没有出现因为败血症而引起的死亡。胃肠道不良事件除了上面表格中所反应的胃肠道不良事件之外，据报道，还有4例患者出现了结肠炎/肠炎/大肠穿孔，其中2例患者需要停药：没有因为这些事件而导致的死亡神经系统异常在55个月的中位随访时间发生感觉神经症状的73名患者，其中9名患者持续至化疗结束。心血管异常已报导出现了以下的心血管不良事件：各种程度的心律失常(3.9%)，各种程度的低血压(1.5%)和充血性心衰(CHF)（2.3%在70个月的中位随访时间），有1名患者死于心衰。皮肤及皮下组织异常在55个月的中位随访时，化疗结束后687名发生脱发的患者中有22名患者症状仍持续。生殖系统及乳腺异常在55个月的中位随访时，化疗结束后233名发生无月经的患者中有133名患者症状仍持续。全身及注射部位异常在55个月的中位随访时，化疗结束后112名发生外周水肿的患者中有18名患者症状仍持续。急性髓细胞样白血病(AML)/骨髓异常增生综合症根据中位时间为83个月的随访的结果，发现：在744例接受多西他赛与阿霉素和环磷酰胺的患者中，有3例患者(0.4%)发生了急性髓细胞样白血病(AML)，在736例接受氟尿嘧啶与阿霉素和环磷酰胺联合治疗的患者中，有1例患者(0.1%)发生了急性髓细胞样白血病(AML)。上市后经验良性及恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）当与其它化疗药物和/或放疗药物联合应用时，罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和脊髓增生异常症状。血液及淋巴系统异常骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报导。可见报导弥散性血管内凝血(DIC)常伴有败血症或多器官衰竭。免疫系统异常罕曾有报道过敏性休克病例，极罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。神经系统异常多西他赛治疗后少见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。眼部异常罕见报导一过性的视觉障碍（闪烁，闪光，盲点）特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，极罕见报导由于过度流泪引起的泪管阻塞。耳及迷路异常罕见报道耳毒性、听力异常和/或听觉损失，包括其他耳毒性药物造成的病例。心脏异常少见心肌梗塞报导。血管异常较少报导静脉栓塞事件。呼吸，胸腔及纵隔异常少见报导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎及肺纤维化。罕见报导病人放射性化疗后出现放射性肺炎。胃肠道不适少见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎引起的脱水。罕见肠梗阻及肠绞痛报导肝胆系统异常罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。皮肤及皮下组织异常罕见报导多西他赛及某些情况下其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药以及潜在的疾病引发的皮肤型红斑狼疮和疱状皮疹如多样性红斑或Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。全身及注射部位异常罕见报导放射回忆现象。体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报导脱水及肺水肿发生。肾脏和泌尿系统不良反应肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。

对本活性物质或任何一种赋形剂过敏。多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数＜1500/mm3的患者。多西他赛不允许用于妊娠妇女。由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者（见《注意事项》及《用法用量》）。当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。

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